非ST段抬高型急性冠状动脉综合征患者延迟经皮冠状动脉介入术前使用非负荷剂量替格瑞洛的疗效和安全性

吴淳 杜胤龙 董雪

518036 北京大学深圳医院心血管内科

抗血小板药物能明显减少非ST段抬高型急性冠状动脉综合征(non-ST segment elevation acute coronary syndrome，NSTEACS)患者的血栓形成、促进血栓溶解、减少主要不良心血管事件(major adverse cardiac event, MACE)的发生率。替格瑞洛是一种新型的环戊基三咗嘧啶类抗血小板药物，可直接起效、无须经过肝脏代谢激活的P2Y12受体拮抗剂，能进一步显著减少ACS患者心血管死亡、心肌梗死和卒中风险[1]。因此，国内外指南均推荐替格瑞洛为ACS患者的一线抗血小板用药[2-4]。

然而，抗血小板药物可增加出血的风险。临床中需要找到抗栓治疗的平衡点，即降低心血管风险的同时不显著增加出血风险。由于经皮冠状动脉介入治疗(PCI)围术期还应用阿司匹林、低分子肝素、肝素、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂等，这些药物共同抗栓的同时也会增加ACS患者出血的风险。替格瑞洛起效迅速，作用强效，常规服用替格瑞洛30 min的血小板聚集抑制率即达41%，2 h时为89%[5]。在中国健康人群中，替格瑞洛血药浓度平均达峰时间为2 h，半衰期为10.9～14.9 h，与白种人的数据类似。Li等[6]的研究显示，在中国人群中，经过24 h代谢后，服用替格瑞洛90 mg与替格瑞洛负荷剂量180 mg的人体内替格瑞洛及其活性代谢产物的浓度均大致相等。此外，ACS患者从氯吡格雷换为替格瑞洛后，负荷剂量与非负荷剂量均能达到良好的抑制血小板聚集效果[7]。因此，对于已规范使用抗栓药物治疗的低中危NSTEACS患者，是否需要使用负荷剂量的替格瑞洛值得商榷，本研究拟探讨这类患者择期PCI术前使用非负荷剂量替格瑞洛的疗效和安全性。

1 对象和方法

1.1 研究对象

本研究为前瞻性对照研究，选取2015年9月至2016年10月北京大学深圳医院心血管内科行延迟PCI的患者，均符合心血管病诊疗指南对NSTEACS的诊断标准，均在发病后24～72 h内行PCI术。排除标准：(1)病情评估为极高危或高危的需要紧急(<2 h)或在24 h内行PCI的NSTEACS患者；(2)入院前服用替格瑞洛；(3)脑出血史；(4)有活动性消化性溃疡、出血或存在其他抗血小板药物使用禁忌证的患者。研究共纳入177例患者，其中不稳定型心绞痛93例，非ST段抬高型急性心肌梗死84例。

1.2 研究方法

入选患者由首诊医师自行决定进入到替格瑞洛观察组(98例)或对照组(79例)。观察组首次给予替格瑞洛90 mg，对照组首次给予替格瑞洛180 mg的负荷剂量，随后两组均给予替格瑞洛90 mg 每日2次维持12个月。按照中国NSTEACS诊断和治疗指南[3]，所有患者均给予口服阿司匹林首剂负荷量100～300 mg(未服用过阿司匹林的患者)并以100 mg/d的剂量长期维持；抗凝药物如磺达肝癸钠、依诺肝素钠、肝素或比伐卢定的选择和使用由主诊医师和术者决定。所有患者住院及随访期间均根据病情给予规范的冠心病治疗，包括休息、戒烟及硝酸酯类药物、β受体阻滞剂、他汀及血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂(ACEI/ARB)等。

1.3 观察指标

通过电话或门诊随访患者出院后1年内的临床事件，记录主要有效性终点，如心血管死亡、心肌梗死及卒中的发生率；入选患者均在PCI术前及术后4 h抽取肘静脉血，测定N末端B型利钠肽原、肌钙蛋白浓度；观察记录主要安全性终点即出血事件发生率，包括主要出血、次要出血和小出血事件(采用PLATO试验定义的出血标准[8])。

急性心肌梗死定义采用世界卫生组织关于心肌梗死全球统一定义[9]。卒中定义为由一次缺血或出血事件造成的局灶性神经功能丧失，并且残留症状至少持续24 h或导致死亡。威胁生命的主要出血定义为致死性出血、颅内出血、伴有心包压塞的心包内出血、出血导致的低血容量性休克或低血压并需要升压或手术治疗、血红蛋白水平下降≥5.0 g/dl或至少需要输注4个单位红细胞。其他主要出血定义为导致有临床意义的残疾的出血，或血红蛋白下降3.0～5.0 g/dl的出血，或需要输注2～3个单位红细胞的出血。次要出血定义为任何需要医学干预但不符合主要出血标准的出血。小出血事件定义为不需要医学干预以止血或治疗的出血。

表1 两组患者临床资料的比较

注：NSTEMI：非ST段抬高型急性心肌梗死；CABG：冠状动脉旁路移植术

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 基线资料

共177例NSTEACS患者入选本研究，入选患者自发生胸痛症状到行PCI术的中位时间是39.6(24.5～70.0)h。两组患者的年龄、性别、诊断分型、既往史、入院后其他药物使用情况等差异均无统计学意义(表1)。两组患者均长期服用阿司匹林，在抗凝药物(磺达肝癸钠、依诺肝素钠、肝素或比伐卢定)使用上，差异亦无统计学意义(P=0.21)。

2.2 主要有效性终点

两组患者住院期间均无死亡，观察组6例(6.1%)于出院后12个月内死亡，1例死于重症肺部感染，2例死于恶性肿瘤，2例死于车祸意外，1例死因不详。对照组3例死亡，1例脑出血后死亡(脑出血发生在出院1个月内)，1例死于恶性肿瘤，1例死因不详；两组患者全因死亡率差异无统计学意义(P>0.05)。两组住院期间均无心肌梗死或卒中，虽然观察组随访期间心肌梗死发生例数较对照组高，但两组相比差异无统计学意义，见表2。

表2 两组患者MACE比较[例(%)]

观察组有44例(44.9%)NSTEMI患者，对照组有40例(50.6%)。两组的NSTEMI患者，PCI术前cTnI、cTnT及NT-proBNP等心肌标志物水平差异均无统计学意义(P>0.05)，术后4 h上述心肌标志物水平仍无显著差异(P>0.05)，见表3。

2.3 主要安全性终点

两组患者住院期间未发生PLATO试验定义的主要出血事件。对照组1例致死的颅内出血事件，发生在出院1周内；观察组随访期间无主要和次要出血事件发生。对照组随访期间发生2例消化道出血并进行输血等治疗，1例确诊消化性溃疡，1例确诊结肠癌。观察组在住院期间和12个月随访期间各发生2例及5例小出血事件，对照组3例及7例，主要是皮肤黏膜瘀点瘀斑、牙龈出血、鼻出血或术后伤口渗血等，但患者血红蛋白均无明显下降，不需要处理。两组患者住院期间和12个月内的复合出血事件差异无统计学意义(表4)。

表3 两组NSTEMI患者术前术后心肌标志物比较

注：cTnI：心肌肌钙蛋白I；cTnT：心肌肌钙蛋白T；NT-proBNP：N末端B型利钠肽原

表4 两组患者出血事件发生情况比较[例(%)]

3 讨论

ACS患者治疗的关键是降低心血管事件发生率的同时，不增加主要出血风险。在应用抗栓药物时，缺血和出血并发症均可致命，长期死亡率是二者复合的结果。缺血事件减少的同时，如果出血并发症增加，同样会威胁ACS患者的长期预后。如何在应用抗血小板药物降低ACS患者心脑血管事件同时，减少出血风险是临床上重要的课题。

ACS患者行PCI术时的大出血常发生于24 h之内，可能与多种药物协同抗栓有关，ACS患者大出血的原因可能与替格瑞洛的负荷剂量有关[10]。PLATO研究证实，替格瑞洛与氯吡格雷相比，显著降低ACS患者随访12个月心血管死亡发生率达21%，且主要出血无显著差异[8,11-12]，但替格瑞洛显著增加致命性颅内出血的发生风险(0.1%比0.01%)，找到并解决替格瑞洛颅内出血率增高的原因，有助于替格瑞洛为ACS患者带来进一步的获益。

本研究结果显示，对于行延迟PCI治疗的中低危NSTEACS患者，术前使用非负荷剂量的替格瑞洛组，相较于负荷剂量组，两组术前、术后肌钙蛋白等心肌标志物变化差异无统计学意义，两组患者住院期间MACE事件及随访12个月的全因死亡、心肌梗死及卒中的发生率均无统计学差异。提示对于中低危的ACS患者，使用非负荷剂量的疗效等同于负荷剂量。本研究还显示，非负荷剂量组出血事件发生率与负荷剂量组相比差异无统计学意义，但非负荷剂量组随访期间有5例出血，负荷剂量组有10例出血，提示扩大样本量后，两组的出血风险可能会有显著差异。此外，非负荷剂量组无严重出血事件，负荷剂量组有1例致死性脑出血事件，提示负荷剂量组存在高出血风险。

上述结果考虑与替格瑞洛药物特性有关。替格瑞洛是环戊基三唑嘧啶类的P2Y12受体拮抗剂，其本身即为活性药物，不受肝酶细胞色素P450-2C19基因型的影响，为可逆性结合的口服二磷酸腺苷受体拮抗剂，相比氯吡格雷，具有更快速、强效及一致地抑制血小板聚集的特点。替格瑞洛的原型及其活性代谢产物均具有抗血小板聚集的特点，其药物半衰期为10.9～14.9 h。替格瑞洛180 mg负荷剂量或非负荷剂量，经过24 h代谢后，体内替格瑞洛及其活性代谢产物AR-C124910XX的血药浓度均大致相等[6]。本研究人群是行延迟PCI的中低危NSTEACS患者，临床治疗中已使用阿司匹林、低分子肝素，术中甚至使用血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂等抗栓药物，即使非负荷剂量，替格瑞洛的快速起效和强效作用特点仍能满足抗栓的需求；同时，相比较于负荷剂量组，有可能会降低出血风险，减少患者住院时间和医疗费用。

本研究存在一定局限：(1)单中心研究，病例数量有限，可能会导致组间结局事件差异较小；(2)未比较两组患者冠脉病变情况，可能存在偏倚；(3)分组方法是由首诊医师自行决定，未进行充分随机双盲，可能存在选择偏倚。因此，需要更多大规模、多中心、前瞻性、设计严格的随机对照试验验证本研究结果。

综上所述，对于行延迟PCI(24～72 h)NSTEACS患者，术前使用非负荷剂量替格瑞洛与负荷剂量疗效相当，出血风险相似。

利益冲突：无