肌萎缩侧索硬化症患者分裂腿现象分析

胡芳芳，靳娇婷，秦 星，康 丽，贾 蕊， 刘 潇，刘晨昱，张荣华，王 亮，党静霞

(西安交通大学第一附属医院神经内科，陕西西安 710061)

肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)是一种累及上、下运动神经元的神经系统变性病，临床表现为逐渐进展的肢体无力、肌肉萎缩、吞咽困难、言语不清，逐渐累及呼吸肌导致气短，最终死于呼吸衰竭[1]。临床上本病根据起病部位的不同分为延髓起病型和肢体起病型，而大约75%的ALS患者属于肢体起病型[1-2]，表现为不对称性的肢体远端肌肉的无力和萎缩，这种不对称性的肢体远端肌肉无力和萎缩在临床上早期很容易和颈、腰椎病混淆，导致临床上误诊和误治。多项研究已经发现，ALS患者早期出现上肢远端肌肉无力萎缩时，第一骨间肌和拇短展肌较小指展肌萎缩更显著，神经电生理检查发现在第一骨间肌记录的尺神经复合动作电位波幅(compound muscle action potential, CMAP)显著低于小指展肌记录的尺神经CMAP波幅，这种现象在2000年被Wilbourn称为“分裂手”现象，分裂指数(SI=CMAPAPB×CMAPFDI/CMAPADM)用于表示分裂现象[3-5]。分裂手现象是ALS的早期临床表现，具有较高特异性，可用于与颈髓型颈椎病的鉴别[4-6]。我们在临床工作中也注意到，ALS患者除了上肢具有分裂手现象外，当ALS患者出现腰膨大支配区受累时，早期也会出现下肢的“分裂腿”现象，主要表现为支配足背屈的胫前肌无力明显重于支配足趾屈的腓肠肌无力，并且随着病程进展，胫前肌无力程度较腓肠肌无力程度更显著。目前对分裂手研究报道较多，对分裂腿现象研究报道极少。我们通过对比分析ALS患者与正常人及腰椎病患者的胫神经和腓总神经CMAP波幅差异，研究并阐明分裂腿现象及其临床价值。

1 对象与方法

1.1研究对象根据EI Escorial诊断标准[7]，在2012年至2017年连续收集278例临床确诊和临床可能ALS患者，筛选其中有下肢无力症状和(或)针电极肌电图存在明确的活动期及慢性期神经源性损害的ALS患者154例，剔除神经传导及针电极肌电图不全的数据60例，连枷腿4例，合并肿瘤患者2例。最终纳入研究88例，其中男性45例(51.14%)，女性43例(48.86%)，平均年龄为(54.75±9.12)岁。

收集同期正常对照100例[年龄(55.13±12.76)岁，男∶女=1.6∶1]，腰椎病患者24例[年龄(56.79±9.07)岁，男∶女=2.43∶1]，腰椎病患者纳入标准为患者有下肢无力症状，查体存在下肢肌肉萎缩，腰椎MRI提示L4/L5/S1硬膜囊受压，随访无显著进展。

本研究调查内容经过医院伦理委员会审核通过，所有接受此项研究的患者均签署了知情同意书。

1.2临床评估对所有纳入的ALS患者收集以下指标：①起病部位，根据患者和配偶提供的准确病史，最早出现无力、萎缩症状的体区即为起病部位，包括延髓、颈膨大和腰膨大。②病程，根据患者和配偶提供的准确病史，从最早出现无力、萎缩症状的时间至首次确诊的时间。③ALSFRS-r评分(amyotrophic lateral sclerosis functional rating scale-revised)，根据患者和家属提供病史，从延髓、颈膨大、腰膨大及呼吸四个方面评估ALS患者下运动神经元受损程度[8-9]。④疾病进展率=(48-首次ALSFRS-r)/病程[10-11]。

1.3神经电生理检查对所有纳入研究的ALS患者、正常对照及腰椎病患者均行常规神经传导检查(keypoint workstation)。要求被检查者放松平卧，肢体皮温不低于33 ℃。记录电极置于趾短伸肌，参考电极置于记录电极远端2 cm处，在踝背距记录电极7.5 cm处刺激并记录腓总神经的CMAP；记录电极置于踇展肌，参考电极置于第一踇趾关节处，在内踝距记录电极9 cm处刺激并记录胫神经的CMAP。刺激电量为波幅不再增高时的电量再增加20%，即达到超强刺激。CMAP定义为从基线至负向波波峰的波幅。记录所有研究对象腓总神经和胫神经的CMAP波幅及两者之比。腓总神经和胫神经的CMAP波幅之比即为分裂比(split leg index, SLI)[12]，即SLI=CMAP腓总神经/CMAP胫神经。

对胫前肌和腓肠肌进行针电极肌电图检查，让患者完全放松，观察失神经电位，灵敏度为每格100 μV，对被检查肌肉进行不同深度，多点检查，根据失神经电位多少进行半定量：0，无失神经电位；1，至少在一块肌肉的两个不同点检测到持续时间超过2～3 s以上的自发电位发放；2，至少在一块肌肉的三个或更多点检测到中等量自发电位发放；3，检查肌肉的所有点均可以见到很多自发电位发放；4，检查肌肉的所有点均可以见到广泛的、密集的自发电位发放[13]。

1.4统计学分析SLI值的正态性检验(Kolmogorov-Smirnov检验)示P=0.004，即SLI为非正态性分布的连续变量，用非参数检验(Kruskal-Wallis检验)比较ALS患者、正常对照和腰椎病患者之间SLI的差异，并进一步应用Wilcoxon检验进行多重比较。卡方检验用于ALS患者胫前肌和腓肠肌失神经电位半定量的比较。Spearman相关用于分析病程、ALSFRS-r评分和疾病进展率与SLI的相关性。ROC曲线用于判定区分ALS患者和腰椎病患者的最佳SLI界值，并计算其特异性和敏感性。检验水准P=0.05，如进行多重比较，校正后的检验水准α′=0.05/[3×(3-1)/2]=0.017。

2 结 果

2.13组的基本信息性别和年龄在ALS患者、正常对照和腰椎病患者3组间无统计学差异(χ2=3.97，P=0.137；F=0.326，P=0.722)。88例ALS患者，平均病程为(12.95±8.96)月，平均ASFRS-r评分为37.97±6.16，平均进展率为1.11±1.04。ALS患者中8例(9.0%)为延髓起病，47例(53.5%)为颈膨大起病，33例(37.5%)为腰膨大起病。对ALS和腰椎病患者选取有无力症状且神经电生理检查异常的胫神经和腓总神经，ALS患者共126条胫神经和腓总神经，腰椎病患者共24条胫神经和腓总神经，正常对照共200条胫神经和腓总神经。

2.2胫神经和腓总神经CMAP在ALS患者、正常对照和腰椎病患者3组间的差异胫神经和腓总神经CMAP在ALS患者、正常对照和腰椎病患者3组间有统计学差异，胫神经CMAP在ALS患者中显著高于腰椎病患者[胫神经CMAPALS=(7.06±3.86)mV，胫神经CMAP腰椎病=(3.31±1.72)mV，P<0.001]；腓总神经CMAP在ALS和腰椎病患者两组间无统计学差异，但均较正常对照显著减低(表1)。ALS患者中胫前肌失神经电位半定量显著多于腓肠肌(χ2=61.70，P<0.001，图1)。

2.3SLI在ALS患者、正常对照和腰椎病患者间的对比Kruskal-Wallis检验可见SLI在ALS患者、正常对照和腰椎病患者3组间存在统计学差异(H=4.571，P=0.001)，多重比较后可见SLI在ALS患者显著低于正常对照和腰椎病患者，而SLI在正常对照和腰椎病患者两组间无统计学差异(图2)。

2.4SLI与ALS患者临床指标间的关系ALS患者中SLI在延髓起病、颈膨大起病和腰膨大起病3组间无统计学差异(P=0.191)；SLI与病程、ALSFRS-r评分和疾病进展率均无明显相关性(Rs=0.012，P=0.914；Rs=-0.066，P=0.544；Rs=0.07，P=0.58)。

表1胫神经和腓总神经CMAP波幅在ALS患者、正常对照和腰椎病患者间的差异

图1胫前肌的失神经电位显著多于腓肠肌

Fig.1 The percentage of positivedenervation potential was higher in tibials anterior muscle than gastrocnemius muscle

图2SLI在ALS、正常对照和腰椎病患者3组间的比较

Fig.2 The difference of SLI among ALS, nornal controls and lumbar spondylosis

2.5ROC曲线SLI用于鉴别ALS和腰椎病患者时，最大曲线下面积为AUC=0.722，此时SLI=0.634，P=0.001(95%CI=60.9%～83.5%)，Yonden指数(J)=0.384，敏感性=63.4% (95%CI=44.68%～84.37%)，特异性=75% (95%CI=61.03%～77.69%)，阳性预测值=88.1%(图3)。

图3SLI可用于鉴别ALS和腰椎病的最佳诊断截断值为0.634

Fig.3 SLI robustly defferentiated ALS and lumbar spondylosis patients, with an optimal diagnositc cut-off value of 0.634

3 讨 论

本研究主要分析下肢受累的ALS患者与正常人和腰椎病患者下肢神经电生理差异，发现胫神经CMAP和腓总神经CMAP波幅在ALS患者、正常人及腰椎病患者3组间存在显著差异，ALS患者受累下肢的腓总神经CMAP波幅减低较胫神经CMAP波幅减低更为明显，这种现象同时也被胫前肌和腓肠肌的半定量针电极肌电图所证实，即胫前肌的失神经电位显著多于腓肠肌，此种现象称为分裂腿现象，用腓总神经CMAP波幅与胫神经CMAP波幅之比即SLI表示。

ALS患者的SLI低于正常对照和腰椎病患者，如图2所示，表示在下肢受累的ALS患者中腓总神经CMAP减低较胫神经CMAP减低更为显著，因此SLI值明显低于正常对照和腰椎病患者。腰椎病患者SLI与正常对照无显著差异，表示腰椎病患者胫神经和腓总神经受累程度基本一致。CMAP波幅具有随年龄增长而下降的特性，但在本研究中ALS患者、正常及腰椎病患者3组间年龄无统计学差异，且SLI和年龄之间无明显相关性(Rs=0.127，P=0.208)。

根据EI Escorial的诊断标准[7]，需要达到3个节段的上运动神经元和下运动神经元同时受累才可以确诊ALS，但很多患者直到去世时都未能达到这个标准。而ALS目前需要早期诊断，早期治疗，才可以延缓病情进展。因此，对于早期的ALS患者，我们需要根据ALS的疾病特征与易误诊的相关疾病鉴别。目前的研究发现，分裂腿更常见于下肢受累的ALS患者[12]。本研究提示，SLI可用于ALS和腰椎病患者的鉴别，SLI在ALS患者中明显减低，根据Yonden指数，最佳截断值为0.634，其敏感性为63.4%特异性为75%，虽然敏感性不算很高，但依据SLI诊断ALS的准确率高达88.1%，在很大程度上减少了对早期患者的误诊。SLI可作为诊断下肢受累ALS的一个简单神经电生理学指标。我们的分析结果显示，SLI和ALS患者的病程、ALSFRS-r评分和疾病进展率均无相关性，提示ALS的病程和ALS病情的严重程度与分裂腿现象的出现无关，说明下肢受累的ALS患者在疾病早期即出现SLI减低，这一临床特征的发现进一步突出了其诊断效能。

关于分裂腿现象的机理目前还不甚明确，参考分裂手的机制，我们推测：①人类使用胫前肌和趾短伸肌的机会明显多于踇展肌和腓肠肌，导致更多的氧化应激和代谢需求；②ALS患者脊髓前角的退行性病变模式是随机的，胫前肌和趾短伸肌的皮质运动神经元代表区域可能大于腓肠肌和踇展肌。因此，胫前肌和趾短伸肌与运动神经元的皮质脊髓束连接比踇展肌和腓肠肌更为广泛，这可能导致胫前肌和趾短伸肌的脊髓运动神经元存在更显着的谷氨酸兴奋毒性[4]。关于分裂腿现象的文献报道很少，目前仅查找到1篇相关文献，SIMON等[12]分析了52例ALS患者，认为趾屈肌即腓肠肌的CMAP波幅减低较背屈肌即胫前肌的CMAP波幅减低显著，此对分裂腿的定义与我们的研究结论相反，可能与该研究病例数较少且无正常对照或病例对照有关，因此，对分裂腿现象的研究还需大量临床试验进一步分析。

本研究的局限性在于腰椎病患者例数较少，我们将在后续的工作中继续观察这一现象，收集腰椎病患者，用更多的数据说明SLI可用于ALS和腰椎病患者的鉴别，为ALS的早期诊断提供依据，减少误诊和漏诊。