肌萎缩侧索硬化症患者生存期的影响因素分析

康 丽，胡芳芳，靳娇婷，秦 星， 贾 蕊，刘 潇，周青青，党静霞

(1. 西安交通大学第一附属医院神经内科，陕西西安 710061； 2. 中国药科大学天然药物活性组分与药效国家重点实验室，江苏南京 210009)

肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)是运动神经元病最常见的一型，是一种选择性侵犯脊髓前角细胞、脑干颅神经运动神经元及锥体束的进行性神经系统变性疾病，临床特征为上、下运动神经元受损的症状和体征并存，表现为肌无力、肌萎缩与锥体束征不同的组合，而感觉和括约肌功能一般不受影响。ALS患者个体间的生存时间差异较大，临床治疗手段有限，因此，研究影响疾病预后的因素有助于医师为患者制定个体化的治疗方案，如适时提出胃造瘘和/或呼吸机支持建议，同时也让患者和家属在疾病诊断时对疾病进展有一个初步的了解，合理安排患病后的生活具有重要临床意义。目前，影响患者生存时间的因素已有较多文献报道，包括性别、体质量、起病部位、上运动神经元损害程度、ALSFRS-r(the amyotrophic lateral sclerosis functional rating scale-revised)评分以及诊断级别等因素[1-2]，但研究结果尚不统一。本研究通过分析101例ALS患者的临床特点与生存时间的关系，旨在寻找确诊时能够预测患者预后的影响因素，为制定患者个体化治疗方案提供参考。

1 对象与方法

1.1研究对象选择2010年3月至2015年12月就诊于西安交通大学第一附属医院神经内科并符合El Escorial revised ALS诊断标准[2]，确诊、很可能和可能的ALS患者101例。排除家族性ALS、连枷臂及连枷腿综合征、合并有其他脏器严重疾病患者、患有其他变性病或恶性肿瘤患者。本研究调查内容经过医院伦理委员会审核通过，所有接受此项研究的患者均已签署随访知情同意书。

1.2研究方法首诊时记录患者的性别、起病年龄、体质指数(body mass index, BMI)、起病部位、诊断延迟时间(月)、Ellis上运动神经元评分[3]、ALSFRS-r评分、疾病进展率[4]、从起病到第二部位受累经历时间(月)以及诊断级别。每3月进行门诊随访或电话随访1次，了解患者病情是否加重，受累体区是否增加，并行ALSFRS-r评分，随访截至2017年11月15日；以死亡或气管切开作为终点事件，记为患者的生存时间(月)。其中诊断延迟时间为起病到患者诊断ALS时所经历的时间(月)。疾病进展率计算方法为：(48―ALSFRS-r评分)/起病到诊断所经历的时间(月)。

2 结 果

2.1患者一般资料分析如表1所示，101例患者中男性63例(62.38%)，女性38例(37.62%)，男∶女=1.66∶1。截至随访结束时，死亡或气管切开86例(85.10%)，存活15例(14.90%)。平均起病年龄(56.71±10.32)岁，平均BMI(23.46±4.06)kg/m2。其中18例(17.80%)为延髓起病，57例(56.40%)为

表1一般资料分析

Tab.1 Analysis of general information

临床特点总体(n=101)男(n=63)女(n=38)起病年龄(岁,x±s)56.71±10.3257.37±10.7355.63±9.65BMI(kg/m2, x±s)23.46±4.0623.25±3.3923.81±5.00起病部位a(n=96)[n(%)] 延髓18(17.80)7(11.10)11(28.90) 上肢57(56.40)40(61.90)18(47.40) 下肢21(20.80)12(19.00)9(23.70)诊断延迟时间[月,M(Q25,Q75)]12.00(7.00,17.00)11.00(6.25,17.00)12.50(8.75,17.25)Ellis评分(分,x±s)29.49±11.7028.82±12.0530.62±11.14ALSFRS-r[分,M(Q25,Q75)]38.00(34.00,42.00)38.00(35.00,42.00)37.50(32.75,41.00)疾病进展率[分/月,M(Q25,Q75)]0.75(0.50,1.52)0.75(0.44,1.43)0.76(0.50,1.63)从起病到第二部位受累经历时间[月,M(Q25,Q75)]5.00(2.00,10.00)4.00(2.00,9.00)6.00(3.00,12.00)诊断级别b(n=88)[n(%)] 很可能56(55.40)35(55.60)21(55.30) 确诊32(31.70)19(30.20)13(34.20)生存时间[月,M(Q25,Q75)]29.00(19.00,40.25)29.00(19.00,40.00)28.00(19.75,41.25)

a：5例患者为其他部位起病或多部位同时起病，且例数较少，故未纳入统计分析；b：13例患者为可能的ALS，例数较少，故未纳入统计分析。

上肢起病，21例(20.80%)为下肢起病。诊断延迟时间中位数为12月。Ellis上运动神经元评分(29.49±11.70)分。ALSFRS-r评分中位数38分。疾病进展率中位数0.75分/月。从起病到第二部位受累经历时间中位数为5月。诊断时为很可能的病例共56例(55.40%)，临床确诊病例32例(31.70%)。总体生存时间中位数为29月。

2.2单因素生存分析101例患者在病程1、2、3、4、5年的生存率分别为91.10%(SE 2.80%)、58.40%(SE 4.90%)、36.60%(SE 4.90%)、21.00%(SE 4.50%)、10.30%(SE 3.60%)，绘制Kaplan-Meier生存曲线见图1。分别将各临床特点按均数或中位数分成2个亚组，经单因素Log-rank回归分析，结果显示：起病年龄较大组死亡风险增加(HR1.556，95%CI1.005～2.409，P=0.047)，诊断延迟时间较长组死亡风险降低(HR0.227，95%CI0.134～0.383，P<0.001)，疾病进展率较快组死亡风险增加(HR2.300， 95%CI1.462～3.617，P<0.001)，从起病到第二部位受累经历时间较长组死亡风险降低(HR0.593，95%CI0.377～0.934，P=0.024)，诊断级别较高组死亡风险增加(HR 1.709, 95%CI1.065～2.743，P=0.026，图2～6及表2)。其余临床特点如性别、BMI、起病部位、Ellis上运动神经元评分以及ALSFRS-r评分对生存时间均无影响。

2.3多因素生存分析将上述单因素分析结果中对生存时间有影响的5个变量代入多因素Cox比例风险模型，结果显示：诊断延迟时间(HR0.948，95%CI0.912～0.985，P=0.006)及疾病进展率(HR2.146，95%CI1.538～2.995，P<0.001)是死亡风险增高的独立预测因素，诊断时间每延迟1月，死亡风险降至94.8%；疾病进展率每增加1分/月，死亡风险增高至214.6%(表3)。

图1总体生存曲线

Fig.1 General survival curve

图2起病年龄亚组生存曲线

Fig.2 Survival curves of onset age in different subgroups

图3诊断延迟时间亚组生存曲线

Fig.3 Survival curves of diagnostic delay time in different subgroups

图4疾病进展率亚组生存曲线

Fig.4 Survival curves of ΔALSFRS-r in different subgroups

图5首发部位到第二部位受累时间亚组生存曲线

Fig.5 Survival curves of time from onset to second part affected in different subgroups

图6诊断级别亚组生存曲线

Fig.6 Survival curves of diagnostic certainty in different subgroups

表2单因素Log-rank生存分析

Tab.2 Univariate Log-rank survival analysis

临床特点生存时间(月)校正HR95% CIP男/女(n/n)29/280.8730.560～1.3610.549起病年龄(>56岁/≤56岁)27/29.51.5561.005～2.4090.047BMI(>23.46/≤23.46)25.5/311.3730.853～2.2110.192起病部位0.984 延髓(参照组)25.51.000 上肢290.9540.531～1.7140.875 下肢310.9440.470～1.8950.871诊断延迟时间(>11.5月/≤11.5月)39.5/210.2270.134～0.383<0.001Ellis评分(>29分/≤29分)29/28.51.0070.656～1.5470.975ALSFRS-r(>38分/≤38分)29/27.50.9720.635～1.4890.897疾病进展率(>0.75/≤0.75)22/362.3001.462～3.617<0.001从起病到第二部位受累经历时间(>5月/≤5月)37/24.50.5930.377～0.9340.024诊断级别(确诊/很可能)22.5/30.51.7091.065～2.7430.026

表3多因素Cox回归分析

Tab.3 Multivariate Cox proportional hazard regression

临床特点BSEWaldPHR95% CI起病年龄(岁) 0.0060.0110.259 0.6111.0060.984～1.028诊断延迟时间(月)-0.0540.0207.426 0.0060.9480.912～0.985疾病进展率 0.7640.17020.201<0.0012.1461.538～2.995从起病到第二部位受累经历时间(月) 0.0330.0232.097 0.1481.0340.988～1.081诊断级别(确诊/很可能)-0.1390.2920.226 0.6340.8700.492～1.541

3 讨 论

ALS患者的生存期多数为3～5年，但其进展速度及生存时间在个体间差异较大[5]，因此，找到预测疾病预后及进展的因素对于患者及家属合理安排患者患病后的生活有重要意义。本研究结果显示，在病程1、2、3、4、5年时的生存率分别为91.10%、58.40%、36.60%、21.00%、10.30%，与既往研究结果基本一致[6]。本研究以患者诊断时的基线临床资料包括性别、起病年龄、起病部位、BMI、诊断延迟时间、Ellis上运动神经元评分、ALSFRS-r评分、疾病进展率、从起病到第二部位受累经历时间、诊断级别为自变量，以随访得到的患者生存时间为应变量，经单因素Log-rank检验发现患者起病年龄、诊断延迟时间、疾病进展率、从起病到第二部位受累经历时间以及诊断级别对患者的生存时间影响较大。

既往研究显示，年龄越大，患者生存时间越短，死亡风险越高[7-10]。但本研究中的多因素Cox回归分析中，未显示出年龄对生存时间有显著影响，提示年龄不一定是增加患者死亡风险的独立预测因素，很可能存在其他混杂因素，比如年龄大者可能存在更多共患疾病，或是没能像年轻患者那样得到足够的家庭重视与照料，这需要后续更为详尽的研究进一步证实。单因素Log-rank检验及多因素Cox回归分析显示，“诊断延迟时间”以及“疾病进展率”这两项均是影响患者生存时间的独立预测因素[11]。诊断时间每延迟1月，死亡风险降至94.8%，也就是死亡风险降低了5.2%；疾病进展率每增加1分/月，死亡风险增高至214.6%，也就是死亡风险增高了114.6%。这提示从起病到确诊所经历的时间越短，说明患者的临床表现越典型，受累及的体区越广泛，疾病进展就越迅速，生存时间就越短，与既往的研究一致[7,9]。其次，从起病到第二部位受累经历的时间大于5月组的患者其死亡风险是小于等于5月组患者的59.3%，提示第二部位受累越早，患者的死亡风险越高。但是，在多因素分析时未显示出该变量是死亡风险增高的独立预测因素，提示第二部位受累可能通过其他因素间接影响患者生存时间。关于诊断级别和死亡风险的关系，由于本研究中“临床可能”的患者相对较少，故只对“临床确诊”及“很可能”的病例进行了组间生存曲线的分析比较，结果显示，临床确诊组患者的死亡风险是很可能组患者的170.9%，提示诊断级别越高，死亡风险亦明显增高[7,9,12]。而在多因素分析中，诊断级别组间的生存时间未显示出显著性差异，这种多因素分析结果阴性的可能原因是，本研究仅将各变量依均数或中位数进行二分类，仅分成了2个亚组，而没有进一步分成更多的亚组进行分析。

有关ALS患者不同性别之间生存时间的差异，多项研究结果报道尚不一致[7-9,13]，本研究结果显示，男、女患者间的生存曲线无差异。各文献报道的BMI以及首发起病部位对生存时间的影响结论亦不一致[7]，而本研究的数据也未显示出组间差异，这和患者基线BMI的数据并不能真正反映患者确诊之后的营养状况有关，后续研究可以纳入BMI变化速度作为生存分析的预测因素进行统计分析[7,13]。另外，Ellis上运动神经元评分在不同亚组间未显示出对生存曲线有显著性影响，原因可能为导致ALS生存时间缩短的主要原因是呼吸肌受到影响，而影响呼吸肌的主要原因是胸髓前角运动神经元受累，与上运动神经元本身受损没有直接关系。

本研究尚存在一定的局限性，为单中心回顾性研究，未涉及目前研究认为和生存时间相关的影响因素，如是否应用利鲁唑、是否合并痴呆、用力肺活量(forced vital capacity, FVC)水平以及是否使用机械通气等。后续研究需进一步扩大样本量并完善临床数据以得到更加详尽的结论。

综上所述，本研究结果提示ALS患者确诊时诊断延迟时间和疾病进展率是影响生存期的独立预测因素，临床医师可据此评估患者的预后，制定个体化的诊疗方案，并指导患者和家属规划患病后的生活。