贝伐珠单抗联合伊立替康卡培他滨方案治疗转移性结直肠癌的疗效分析

洪 波

作者单位： 南京医科大学附属无锡第二医院 胃肠外科 214000

结直肠癌在国内外临床发病率一直居高不下，对患者及家庭生活造成严重影响[1]。结直肠癌根治比较困难，早期常采取手术切除，不同患者术后病理水平不同，分别给予不同的辅助化疗措施[2]。近几年，伊立替康、卡培他滨两种药物以及不同靶向药物的化疗措施在转移性结直肠癌的治疗中作用良好[3，4]。贝伐珠单抗是治疗结直肠癌的新型靶向药物，可阻滞结直肠癌细胞血管生成[5]。有证据表明，贝伐珠单抗联合伊立替康与卡培他滨在结直肠癌化疗中能够延长患者的生存期至30月左右[6]。目前，国内关于贝伐珠单抗联合伊立替康与卡培他滨的联合化疗方案在转移性结直肠癌的临床应用较少，临床数据匮乏。本文探索了贝伐珠单抗与伊立替康卡培他滨的联合化疗方案在转移性结直肠癌的治疗效果，现将结果报道如下。

1.资料与方法

1.1 一般资料 我院在2015年6月至2018年1月期间在我院就诊且接受入院治疗的转移结直肠癌患者共80例，其中男性患者43例，女性患者37例；年龄31～72岁，中位年龄为57.4±2.4岁，60岁以上患者51例，60岁及以下患者29例；肝肾功能、代谢水平、血压、血象及脑心电图等指标正常；59例患者Karnofsky评分在60～80分，21例患者评分在90～100分，预计生存期>6个月。根据患者接受治疗的时间分为观察组与对照组(各40例)。患者对化疗方案知悉且与之签定知情同意书。

1.2 治疗方法

1.2.1 观察组：贝伐珠单抗静滴，仅第1天，8.0mg/kg；伊立替康静滴，仅第1天，250mg/m2；卡培他滨口服，1天2次，900mg/m2，共14天；每28天往复1次。我院以电话的形式进行随访，随访截至2018年1月。每2个化疗周期进行1次临床疗效评估。

1.2.2 对照组：其他治疗方法同观察组，排除贝伐珠单抗的使用。

1.3 疗效判定 患者每2个周期通过MRI或CT复查肿瘤标志物。依据Recist标准[7]将患者临床疗效分为以下四级：①病情进展(PD)，②稳定(SD)，③部分缓解(PR)，④完全缓解(CR)。有效率(RR)=③+④，疾病控制率(DCR)=②+③+④。毒性反应根据WHO制定的相关标准[8]依次分为 Ⅰ～Ⅳ级。总生存期从入院接受治疗时开始，截止到患者死亡日期。

1.4 统计学方法 采用SPSS 16.0统计学软件对临床数据进行统计学层面分析，用χ2检验对疗效进行分析，用Log-rank方法进行显著性差异检验。用Fisher法对生存分析以及临床毒性反应差异进行检验，P<0.05表示差异显著，具备统计学研究意义。

2.结果

2.1 近期疗效 观察组中40例患者全部完成至少4周期治疗，评估1个月后的临床疗效，结果见表1。

表1 两组患者近期疗效比较[例(%)]

注：组间比较：*P=0.932；**P=0.027。

2.2 毒性反应 观察组中毒性反应发生率总体情况较对照组低，两组均无治疗相关性死亡案例，结果见表2。

表2 两组患者的毒性反应(例)

注：P比较的是两组患者毒性反应的统计学差异。

2.3 生存分析 两组患者进行电话随访，观察组患者中位无进展生存期9.5个月(95%CI：8.9～11.3个月)，中位生存时间22.5个月(95%CI为19.3～24.5个月)；对照组患者中位无进展生存期8.1个月(95%CI：6.6～8.9个月)，中位生存时间16.9个月(95% CI为14.5～19.7个月)，两组间差异明显，具备统计学意义(χ2=5.8，P=0.009)。

3.讨论

卡培他滨口服后进入肿瘤细胞，胸腺嘧啶磷酸化酶(TP酶)将其活化生成具有抗肿瘤活性的5-Fu，进而发挥抗肿瘤作用[9]。伊立替康可以抑制拓扑异构酶Ⅰ的生物活性，其作用机制是上调TP酶的活性来加快卡培他滨在肿瘤细胞中的活性转化，与卡培他滨发生协同作用，进而增强其抗肿瘤活性。由于两种药物给药便捷，因而在转移性结直肠癌的临床治疗中被广泛使用，但是其毒性反应较为严重[10]。贝伐珠单抗作为新型靶向药物通过抑制肿瘤细胞内血管内皮生长因子的活性，达到抗肿瘤的目的。目前国外化疗药物与贝伐珠单抗联用治疗肿瘤研究较多，Hurwitz等[11]详细报道了贝伐珠单抗联合伊立替康/5-FU的疗效和安全性，贝伐珠单抗可以有效延长结直肠癌患者的生存期。

我们在Hurwitz等人的研究基础上，结合国内临床现状，对治疗方案进行改良：用口服卡培他滨代替操作繁琐的输注5-FU/亚叶酸钙，使患者获得良好的依从性。近期疗效、有效率和疾病控制率三个方面，观察组表现出对照组无法比拟的优势，说明传统伊立替康与卡培他滨的化疗方案存在一定弊端，在引入贝伐珠单抗后，疾病控制及有效性方面起到了很好的效果。患者毒副反应以迟发性腹泻、恶心呕吐和白细胞数量减少为主。延迟性腹泻、恶心呕吐、白细胞减少、手足综合征在两组中属于常见毒性反应，在观察组中均为轻、中度；其他毒副反应贫血及肝功能损害均为Ⅰ～Ⅱ度，观察组整体情况同样明显优于对照组，说明此方案与贝伐珠单抗联用可明显改善患者化疗后毒副反应，显著减轻患者心理负担。患者中位无进展生存期以及中位生存时间是衡量治疗效果的指标，观察组中两个指标均高于对照组，且差异有统计学意义。总结以上实验结果不难发现，贝伐珠单抗联合伊立替康卡培他滨在转移性结直肠癌的治疗中，给药方便，能够取得不错的临床效果，毒性反应更小，安全性更高，能够延长转移性结直肠癌患者的生存期，可按一线治疗方案在全国推行。