益气养血汤减轻胃癌患者癌症疲劳疗效及其相关细胞免疫学机制*

郝莉莉，刘小溪

（天津中医药大学第一附属医院脾胃科，天津 300193）

癌症相关疲劳是肿瘤患者最常见的一种不良反应[1]。在肿瘤治疗过程中，60%～90%的患者主诉有疲劳症状；约30%～60%的患者报告中重度疲劳，甚至导致治疗中止。约1/4～1/3的长期癌症幸存者的疲劳症状会持续10余年[2]。与普通疲劳相比，癌症相关疲劳更为严重且持久，也无法通过休息或睡眠来缓解。

疲劳是胃癌患者最常见的一个身体症状，其原因可责之于胃癌根治术后机体代谢机能紊乱导致的免疫功能低下，继发炎症反应，药物治疗引起的骨髓抑制、胃肠道反应、贫血等。西医往往给予促血小板生成药、免疫增强剂、止吐药等进行对症处理，但也存在价格昂贵、不良反应多等缺点[3]。本院根据胃癌患者气血亏虚的特点，采用益气补血汤治疗胃癌后疲劳，取得较好效果，现总结如下。

1 材料与方法

1.1 临床资料

1.1.1 诊断标准 1）经临床、影像学及病理检查确诊为原发性胃癌，2）经《国际抗癌联盟/美国癌症联合委员会（UICC/AJCC）胃癌TNM分期标准（2010）》判断为Ⅱ～Ⅲ期[4]。3）符合《第十次国际疾病分类修订会议（ICD-10）》中关于癌症相关疲劳的诊断标准[5]。4）符合《中药新药临床研究指导原则（2002）》中气虚和血虚证的辨证原则[6]。

1.1.2 纳入、排除及剔除标准 纳入标准：1）符合上述诊断标准。2）年龄介于50～70岁。3）前期已接受胃癌根治术及放化疗治疗。4）预期生存期大于3个月。5）Karnofasky评分大于50分的患者。

排除标准：合并心脑血管病、肝肾基础性疾病者；患有造血系统疾病、代谢性疾病、免疫性疾病、精神疾病者；具有意识障碍，不能配治疗者。

剔除标准：1）研究过程中病情突然恶化，被迫终止治疗者。2）出现严重不良反应，不能继续接受治疗者。3）自动中止治疗或不按时服药、不按时复诊、服用治疗以外其他药物影响疗效判断者。4）因故失访者。5）资料不全或无法判定疗效者。

1.2 患者资料 符合纳入标准的75名患者均来自2015年12月—2017年1月天津中医药大学第一附属医院脾胃科病房，其中男44例，女31例，年龄51～70岁，平均年龄62.42岁。临床分期为Ⅱ期23例、Ⅲ期52例。所有患者均主诉有疲劳感，经多维度疲乏量表（MFI）[7]评分在 45～56 分之间。

1.3 分组 将患者按照临床分期（Ⅱ期或Ⅲ期）和基线MFI评分（45～50分或 51～56分）分为 4层，即Ⅱ期+MFI≤50分、II期+MFI≥51分、Ⅲ期+MFI≤50分、Ⅲ期+MFI≥51分共4层。依照来院时间的不同，对患者进行分层分组。如某患者为Ⅱ期+MFI≤50分，采用在线随机数字生成软件生成2个随机数让该患者抽取，若抽取大数进对照组，抽取小数则进治疗组。此后若有另一患者属于同一分层，则直接进另一组。以此方法收取对照组和治疗组各38例，治疗过程中对照组脱落1例，最终对照组37例、治疗组38例纳入统计分析。

1.4 治疗方法 两组患者均接受基础对症支持治疗，如静滴葡萄糖、复方氨基酸、脂肪乳等，并维持水电解质平衡。对照组患者每日给予消癌平和痰热清注射液，静脉滴注。治疗组患者除给予上述治疗，每日还口服益气养血汤。组方为黄芪30g，党参15g，白术 15 g，茯苓 15 g，当归 15 g，熟地黄 15 g，黄精15 g，麦门冬 15 g，石斛 10 g，陈皮 10 g，半夏 10 g，干姜 10 g，炒麦芽 15 g，炒谷芽 15 g，酸枣仁 15 g，柏子仁6 g，五味子6 g，甘草6 g。7 d为1个疗程，治疗2个疗程。治疗前后取患者外周血，检测血常规、流式细胞仪检测T细胞亚群、B细胞和NK细胞分布比率、酶联免疫吸附（ELISA）法检测其中C反应蛋白（CRP）、白介素（IL）-1β、IL-6 水平。

1.5 观察指标及疗效评价

1.5.1 疲乏程度 采用多维度疲乏（MFI）量表评价患者的疲乏症状。该量表共20个条目，测量体力疲劳、脑力疲劳、活动减少、动力下降4个方面。采用5级评分法，分为一点也不（0分）、有一点（1分）、有些（2分）、相当（3分）、非常（4分）5个等级。评分时正向条目（表述疲乏的条目）依次计0～4分；逆向条目（不表述疲乏的条目）则反向计分，即依次计4～0分。得分越高，疲劳程度越严重。

1.5.2 焦虑与抑郁状态评价 采用医院焦虑抑郁量表（HADS）评价患者焦虑与抑郁状态。该量表共有14个条目，焦虑和抑郁各有7个条目，每个条目0～3分，得分越高，焦虑与抑郁状况越严重。

1.5.3 生活质量评价 采用癌症治疗功能评估疲乏量表（FACT-F）评价患者的生活质量。该量表共40个条目，分别评价患者对身体、社会、情感、功能和附加情况的满意度。采用5级评分法，分为一点也不（0分）、有一点（1分）、有些（2分）、相当（3分）、非常（4分）5个等级。评分时正向条目（等级越高表示生活质量越好的条目）依次计0～4分；逆向条目则反向计分，即依次计4～0分。得分越高，患者的生活质量越高。

1.5.4 T、B、NK淋巴细胞分布比率 依试剂盒说明书，采用流式细胞仪检测外周血中T淋巴细胞亚群（CD3+、CD3+/CD4+T、CD3+/CD8+T）、CD3-CD19+B 细胞、CD3-CD16+CD56+NK细胞的分布比率；并计算CD4+/CD8+比值。MultiTESTIMK四色免洗淋巴细胞亚群分析试剂盒、溶血素等均购自美国BD公司，仪器为美国BDFACSCalibur流式细胞仪。

1.5.5 炎症因子测定 依试剂盒说明书进行。ELISA试剂盒为德国IBL公司生产，仪器为Bio-Tek酶标仪。

1.6 统计方法 使用SPSS 19.0软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差表示；组内前后比较采用配对t检验，两组间比较采用独立样本t检验。计数资料组间比较采用χ2检验，有序资料组间比较采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料 两组患者在性别、年龄、临床分期、疲劳程度等方面均无统计学差异（P＞0.05），见表1。所有患者均完成为期2个疗程的临床观察。

表1 两组患者的一般资料比较Tab.1 Baseline characteristics of patients

2.2 治疗前后各量表评分的比较 治疗前，两组患者MFI各项评分及疲劳总分间无统计学差异（P＞0.05）。两种治疗方法均可降低患者的MFI评分，改善患者的疲劳程度（P＜0.05）；除脑力疲劳外，治疗组对其他项的改善效果优于对照组（P＜0.05），见表2。

治疗前，两组患者焦虑和抑郁程度无统计学差异（P＞0.05）；两种治疗方法均可降低患者的焦虑和抑郁评分（P＜0.05），但治疗组改善患者焦虑和抑郁程度的效果优于对照组（P＜0.05），见表3。

治疗前，两组患者FACT-F各分项评分间无统计学差异（P＞0.05）。除社会状况外，两种治疗方法均可提高患者的FACT-F评分，提高患者的生活质量（P＜0.05）；且治疗组的效果优于对照组（P＜0.05），见表4。

2.3 治疗前后患者T、B、NK淋巴细胞比例的变化 治疗前，两组患者外周血中各淋巴细胞比例及CD4+/CD8+比值间均无统计学差异（P＞0.05）。与治疗前比较，对照组患者外周血CD3+T细胞在治疗后明显提高（P＜0.05），其他淋巴细胞比例则未见统计学差异。治疗组可提高CD3+和CD3+CD4+T细胞、CD3-CD16+CD56+NK细胞的分布比例，并提高CD4+/CD8+比值（P＜0.05）；且效果优于对照组（P＜0.05），见表 5。

2.4 治疗前后患者血清炎症因子水平的比较 治疗前，两组患者血清中各炎症因子水平无统计学差异（P＞0.05）。两种治疗方法均可降低患者的炎症因子水平（P＜0.05）；治疗组的效果优于对照组（P＜0.05），见表 6。

表2 两组患者治疗前后MFI评分比较Tab.2 Comparison of the MFI scores of patients before and after treatmen（t分

表2 两组患者治疗前后MFI评分比较Tab.2 Comparison of the MFI scores of patients before and after treatmen（t分

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

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表3 患者治疗前后HADS评分比较Tab.3 Comparison of the HADS scores of patients before and after treatment分

表3 患者治疗前后HADS评分比较Tab.3 Comparison of the HADS scores of patients before and after treatment分

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

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表4 两组患者治疗前后FACT-F评分比较Tab.4 Comparison of the FACT-F scores of patients before and after treatment分

表4 两组患者治疗前后FACT-F评分比较Tab.4 Comparison of the FACT-F scores of patients before and after treatment分

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

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表5 患者治疗前后外周血免疫细胞分布比例的变化（Tab.5 Changes in the proportion of blood immune cells of patients before and after treatment（%

表5 患者治疗前后外周血免疫细胞分布比例的变化（Tab.5 Changes in the proportion of blood immune cells of patients before and after treatment（%

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

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3 讨论

癌症相关疲劳由多种因素引起，涉及病变器官、神经、内分泌、免疫等多个系统。因此，中医药整体调节、辨证施治便显示出其独特优势。癌症相关疲劳属于中医“虚劳”范畴，以脏腑亏损、气血阴阳虚衰、久虚不复为主要病机，表现多为本虚标实之证。胃癌患者病日长久，气血日渐损耗，致使气血双亏。饮食摄入不足，气血无从补益，久之脾肾阳气亦虚。加之手术及放化疗进一步损伤脾胃，使脾胃的运化功能受损，气血生化乏源。气血双亏，清窍失养，则头晕眼花；心血不足则心悸不寐；气虚不足以用，则身倦乏力；气血不充，脾肾阳虚则后天精微无以输布，故形体消瘦，气短懒言。研究显示，气虚贯穿胃癌整个过程，气血两亏是Ⅲ、Ⅳ期胃癌患者最主要的证型，约占全部患者的97%[8]。根据这一特点，本院采用益气养血汤对胃癌及癌症相关疲劳加以治疗。方中黄芪、党参、白术、茯苓健脾益气，当归、熟地黄养血补血；黄精、麦门冬、石斛滋养肾精；陈皮、半夏、生姜健脾和胃、理气止呕；炒麦芽、炒谷芽消食和中，健脾开胃；酸枣仁、柏子仁、五味子养心安神；甘草调和诸药。诸药合用，共奏益气健脾，养血安神之功，临床使用收到良好疗效。

表6 患者治疗前后炎症因子水平比较（Tab.6 Comparison of the inflammatory factor slevels of patients before and after treatment（

表6 患者治疗前后炎症因子水平比较（Tab.6 Comparison of the inflammatory factor slevels of patients before and after treatment（

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

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疲劳是一种非特异性、多维性的主观症状，很难定义与描述，因此国际上多采用具有良好的内在一致性和重测信度的量表进行评价。MFI量表既考虑了体力疲劳和脑力疲劳，还兼顾了心理疲劳、情绪、活力等多个维度，不仅可对患者进行全方面疲劳的评价，也可根据实际需要对其中某一维度进行单独测评。HADS量表是筛查躯体疾病焦虑抑郁的最常应用工具之一[9]。FACT-F是美国西北大学研制的癌症治疗功能评估疲乏量表，由评价肿瘤患者生命质量的共性条目和评价癌症相关疲乏的特异条目组成。上述量表的信效度均已在肿瘤患者中得到验证。

越来越多的证据表明，免疫炎症反应是导致癌症相关疲劳的重要原因。免疫功能低下不仅容易导致肿瘤发生，同时也是癌症相关疲劳的重要原因。肿瘤免疫以T细胞介导的细胞免疫为主。CD3+T细胞表示总T细胞水平，反映机体的细胞免疫功能状况。CD3+T细胞可按表面分子的不同进一步分为CD4、CD8等多个亚群。CD3+CD4+T细胞为辅助性T细胞，通过分泌IL-2、IL-4、IL-10等细胞因子，诱导和增强细胞和体液免疫应答，促进效应细胞发挥抗肿瘤作用。CD3+CD8+T细胞包括抑制性T细胞和细胞毒性T细胞，不仅能直接杀伤致病细胞，还能抑制机体免疫应答强度，对细胞免疫起到负调控作用。CD3+CD4+T和CD3+CD8+T细胞相互制约，共同调节细胞免疫应答过程。肿瘤患者体内组胺水平升高，促使CD8+T细胞激活并分泌抑制因子，抑制CD4+T和B细胞的增殖与分化，从而抑制机体免疫功能。因此，CD4+/CD8+是临床诊断敏感指标，反映了人体的免疫功能状态。研究显示，肿瘤患者通常处于免疫抑制状态，存在CD3+T、CD3+CD4+T细胞比例下降，CD4+/CD8+比值降低的情况；且下降程度与肿瘤分期呈明显负相关。T细胞水平持续降低的肿瘤患者，其复发率和转移率均明显增高；患者给予免疫增强剂后，上述指标则出现反方向逆转。近年来研究显示，B细胞介导的体液免疫也参与肿瘤发生发展的调节。肿瘤细胞能刺激B细胞活化，活化的B细胞能分泌IgG、IgM抗体和多种细胞因子、诱导CD3+CD4+T细胞活化等来发挥抗肿瘤的作用[10]。NK细胞能直接杀伤肿瘤细胞；CD3+CD4+T细胞通过分泌IL-2等细胞因子来增强NK细胞活性。此外，肿瘤患者疲劳程度越高，其外周血CD3+T、CD3+CD4+T、NK细胞数量及CD4+/CD8+比值越低[11]。本研究发现，益气养血汤可明显改善胃癌患者的疲劳度，降低其焦虑和抑郁程度，明显提高患者的生活质量；同时，益气养血汤还明显提高胃癌患者CD3+T、CD3+CD4+T、NK细胞数量和CD4+/CD8+比值，改善患者免疫状态。

肿瘤患者体内炎性因子水平明显高于健康人。在急性骨髓性白血病、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤中，患者血清IL-1β和IL-6水平与疲劳症状呈正相关[12]；而炎症因子水平下降，患者癌症相关疲劳也相应降低[13]。放化疗治疗后，患者体内炎性因子急性升高与疲劳程度呈正相关[14]。近期研究显示，以前未受重视的血清CRP，其升高与肿瘤患者疲劳程度增加有关[15]。本研究结果显示，在患者癌症相关疲劳增加同时，其炎症因子水平增高；益气养血汤治疗后，两者同步降低。说明益气养血汤改善癌症相关疲劳的作用与降低炎症因子水平有关。

4 小结

胃癌患者正气不足，邪气内扰，久之脏腑功能降低，气血生化乏源，导致气血双亏。益气养血汤针对胃癌气血双亏的病机进行治疗，能有效减轻患者的疲劳程度、提高患者的生活质量，其缓解患者疲劳的作用与改善患者免疫功能失调状态、抑制体内炎症因子表达有关。