大黄牡丹汤保留灌肠联合血液净化治疗重症急性胰腺炎的临床疗效及对患者肠黏膜屏障功能和炎症因子的影响

王荣荣 曹志尉 孟 静

（南京医科大学附属淮安第一医院，江苏 淮安 223300）

重症急性胰腺炎（SAP）约占急性胰腺炎发病率的15%～20%，病死率高达30%～40%，多器官功能衰竭是导致死亡的主要原因［1］。SAP时产生大量炎症因子，激活炎症级联反应，导致患者出现全身性的炎症损伤和功能障碍，炎症因子、再灌注损伤、胰腺自身消化等因素均可导致肠屏障功能破坏，出现肠道内菌群失调及细菌移位，可导致胰腺继发感染，引发脓毒血症，导致多器官障碍综合征甚至多器官功能衰竭［2］。因此，清除炎症介质，保护肠黏膜屏障，防止肠道细菌移位，降低胰腺感染，减少全身炎症反应综合征和多器官功能衰竭，是改善 SAP 预后的关键［3］。 血液净化（CBP）可清除体内毒素和维持内环境稳定，抑制全身炎症反应，加速病情恢复［4］。中医学认为SAP多为实热里证，清热通里攻下为治疗大法。大黄牡丹汤源自《金匮要略》，具有泻热破瘀、消肿散结之功效［5］。本观察在CBP的基础上联合大黄牡丹汤保留灌肠治疗SAP，取得良好性效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 纳入标准：综合病史、临床症状体征、血淀粉酶、腹部影像学检查和Marshall评分符合SAP的诊断标准［6］；符合热结阳明证的辨证分型标准［7］；首次发病，48 h内入院；年龄18～75岁，性别不限；患者对研究知情并签署知情同意书。排除标准：既往有急慢性胰腺炎者；内镜逆行性胰胆管造影术后胰腺炎者；合并恶性肿瘤或终末期慢性疾病者；同时合并胆管梗阻者；有手术治疗指征者；妊娠期或哺乳期患者；既往有胃肠手术史者；精神疾病或认知功能障碍，无法正确理解研究内容者。

1.2 临床资料 经本院伦理委员会批准，选取2015年9月至2017年6月在本院就诊的SAP患者86例作为研究对象，采用随机数字表法将患者分为观察组与对照组各43例。观察组男性23例，女性20例；平均年龄（52.85±11.40）岁；发病至入院时间（18.37±12.46） h；急性生理与慢性健康状况评分 （APAHCEⅡ）（18.26±3.14）分；诱因为胆源性者13例，酗酒者9例，高脂血症者5例，暴饮暴食者16例。对照组男性26例，女性17 例；平均年龄（50.27±12.85）岁；发病至入院时间（16.55±10.67） h；APAHCEⅡ评分（17.96±2.95）分；诱因为胆源性者11例，酗酒者8例，高脂血症者6例，暴饮暴食者18例。两组临床资料差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 治疗方法 对照组参照 《急性胰腺炎诊治指南（2014）》［5］制定基础治疗方案，包括心电监护、禁饮食、胃肠减压、抑酸、抑制胰腺分泌、抗感染、肠内肠外营养支持治疗等综合方案，并给予血液净化治疗，均采用连续性静脉-静脉血液滤过模式，采用Baxter BM25血液净化系统，Ultraflux AV600型聚砜膜血滤器，膜面积1.4 m2，血流 180～200 mL/min，置换液流量 3000 mL/h，每日治疗12 h，每日治疗1次，治疗1～7 d。血液净化停止指征［8］：全身情况好转，腹部体征缓解消失，心率低于90次/min，呼吸低于20次/min。观察组在对照组的基础上给予大黄牡丹汤保留灌肠，方剂组成：大黄（后下）、牡丹皮各 10 g，芒硝 9 g，冬瓜子 30 g，桃仁12 g。水煎至200 mL，分早晚2次保留灌肠30 min。两组均以7 d为1个疗程。

1.4 观察指标 治疗0、24、48、72 h和 7 d时抽取患者静脉血，3500 r/min离心10 min，取分离血清，-20℃保存，采用酶联紫外分光光度法检测血浆D-乳酸水平，采用鲎试剂偶氮基质显色法检测血浆内毒素（ET）水平，采用比色法检测血清二胺氧化酶（DAO）水平，采用酶联免疫吸附法检测肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）水平检测试剂盒购自南京建成生物工程公司，严格按说明书操作。

1.5 疗效标准 参照《中医消化病诊疗指南》中SAP的疗效标准［7］制订：分为主要症状（疼痛、恶性、呕吐、发热等）基本消失、主要体征（上腹压痛及反跳痛）消失、实验室指标（血、尿淀粉酶、血常规等）恢复正常。痊愈：7 d内3项指标恢复。显效：10 d内3项指标恢复。有效：14 d内3项指标恢复。无效：14 d以上仍未恢复，总有效率指痊愈+显效所占比例。

1.6 统计学处理 应用SPSS23.0统计软件。计量资料以（±s）表示，组内比较采用重复测量数据方差分析，组间比较采用独立样本t检验，计数资料采用χ2检验，等级资料采用非参数秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 见表1。观察组总有效率高于对照组（P＜0.05）。

表1 两组临床疗效比较（n）

2.2 两组炎症因子水平比较 见表2。两组治疗24、48、72 h 和 7 d 时 TNF-α、IL-1β、IL-6 均较治疗 0 h显著降低（P＜0.05），且观察组与同期对照组相比较上述指标均显著降低（P＜0.05）。

2.3 两组D-乳酸、DAO、ET水平比较 见表3。两组治疗 24、48、72 h及 7 d时 D-乳酸、DAO、ET 水平与治疗0 h时相比较均显著降低（P＜0.05），且观察组上述指标与同期对照组相比较均显著降低（P＜0.05）。

3 讨 论

目前SAP的发病机制尚未完全阐明，目前多认为炎症反应级联“瀑布效应”和肠道细菌移位及毒素吸收是SAP的重要病理生理机制，快速清除细胞因子和炎症介质、保护肠黏膜屏障，减缓多脏器功能衰竭，已成为治疗SAP的关键点［9］。CBP是一组通过低阻力、高效能滤过器和吸附膜缓慢、连续、等渗清除溶质和水为特点的血液净化方法的总称，可纠正体内代谢性紊乱，减少血液中毒素性物质，有效清除TNF-α、白细胞介素等炎症因子及内毒素，减轻全身炎症反应，改善多器官功能损害［10］。但CBP清除炎症因子的过程中炎症反应仍持续存在，且长时间血-膜相互作用可诱导炎症反应，联合中医药治疗可缩短CBP时间和提高疗效［11］。

表2 两组炎症因子水平比较（pg/mL，±s）

表2 两组炎症因子水平比较（pg/mL，±s）

与本组治疗0 h比较，*P＜0.05；与对照组同期比较，△P＜0.05。下同

组 别 时 间 IL-6观察组 治疗0 h 733.8±149.6（n＝43） 治疗 24 h 384.6±102.1*△治疗 48 h 284.6±89.7*△278.9±99.7*△ 184.9±72.8*△治疗 7 d 93.5±52.7*△ 83.7±62.4*△ 81.6±34.8*△对照组 治疗 0 h 1485.2±314.7 805.7±163.2 714.6±134.1（n＝43） 治疗 24 h 854.1±220.4*592.3±133.7* 483.7±98.4*治疗 48 h 614.5±132.7*404.7±89.7* 364.7±85.1*治疗 72 h 408.7±108.6*289.6±92.1* 251.9±99.8*治疗 7 d 185.7±62.3* 144.6±51.9* 153.4±61.9*TNF-α IL-1β 1504.7±331.9 842.3±156.9 705.4±162.7*△ 464.7±122.5*△499.3±135.6*△ 302.7±67.3*△治疗 72 h 167.9±74.3*△

表3 两组D-乳酸、DAO、ET水平比较（±s）

表3 两组D-乳酸、DAO、ET水平比较（±s）

组 别 时 间 ET（EU/mL）观察组 治疗0 h 432.5±91.4（n＝43） 治疗 24 h 263.5±58.7*△治疗 48 h 184.5±42.6*△633.8±124.6*△ 4.75±0.93*△治疗 7 d 408.3±121.7*△ 3.14±0.56*△ 65.3±39.5*△对照组 治疗 0 h 1687.2±385.7 12.35±1.25 402.7±82.6（n＝43） 治疗 24 h 1375.4±276.1* 9.17±1.15*324.5±63.9*治疗 48 h 1054.2±236.8* 7.08±0.96*227.9±58.3*治疗 72 h 824.7±193.8* 5.83±0.85*173.6±46.8*治疗 7 d 614.1±133.5* 4.34±0.79*105.4±36.2*D-乳酸（mg/mL） DAO（U/L）1738.9±402.3 12.87±1.45 1105.4±232.4*△ 7.33±1.26*△805.7±194.6*△ 5.92±1.02*△治疗 72 h 125.7±37.2*△

中医学认为其病机主要是因为饮食不节、情志失调或蛔虫窜扰，导致肝胆脾胃功能紊乱，气机升降失调，热毒阻于中焦，里热燥盛，阴明腑实，气血瘀滞，故腹胀腹痛拒按，发热，尿赤便秘，实热内结，血分亦伤则脉洪数，舌红绛，苔黄燥，故阳明腑实为SAP的重要证候，治宜清热解毒、通里攻下，佐以理气活血［12］。大黄牡丹汤源自《金匮要略》，是治疗肠痈的经典方剂，方中大黄泻热毒、破积滞、行瘀血，为君，牡丹皮清热凉血、活血化瘀，桃仁活血祛瘀，润肠通便，为臣，芒硝泻下通便，润燥软坚，以通为用，为佐，冬瓜子排肠中脓血，为使，全方具有清热解毒、通里攻下、活血化瘀之功效。采用中药灌肠可直接经肠黏膜吸收药物，增加药物利用度，且可避免苦寒药物耗伤胃气，是常用的中医给药方式。

本观察结果显示，观察组治疗后TNF-α、IL-1β、IL-6水平均显著低于对照组，结果提示，大黄牡丹汤联合血液净化和降低炎症因子水平。D乳酸为细胞发酵的代谢产物，肠黏膜屏障功能正常的情况下很少被吸收，肠黏膜功能受损，通透性增加时肠道细菌产生的D-乳酸通过受损的肠黏膜进入血液，血清D-乳酸水平显著升高［13］。正常情况下肠黏膜屏障可有效防止细菌和ET异位，在SAP肠道屏障损伤早期即可移位导致肠源性ET血症［14］。DAO存在于小肠黏膜，是具有高度活性的细胞内切酶，活性和肠道黏膜上皮细胞的核酸和蛋白质合成密切相关，可准确、快速反应肠上皮细胞成熟度和完整性，反映肠黏膜屏障的完整性和损伤程度，肠黏膜屏障受损时，DAO进入肠细胞间隙淋巴管和血管，血清DAO水平升高［15］。本研究结果显示，观察组治疗后D-乳酸、DAO、ET水平均低于对照组，结果提示，大黄牡丹汤可促进SAP患者肠黏膜修复，稳定肠黏膜屏障功能，有利于阻止肠内细菌移位，减少肠源性感染的发生。本研究结果显示，研究组有效率高于对照组，结果提示，大黄牡丹汤联合血液净化治疗SAP可提高治疗效果。