严厉的监管成就强大的产业——FDA药物监管110年剪影（连载一）

编者按：本文通过描述美国1906年《纯净食品和药品法》、1938年《联邦食品、药品和化妆品法案》、1962年《Kefauver-Harris修正案》和1984年《药品价格竞争与专利期恢复法》四部法律法规的形成背景和过程，从中窥见FDA药物监管法律法规的发展历程和这四部法律对美国制药工业的影响。由于篇幅较长，本刊在6期、7期连载两期，敬请关注。

FDA在美国乃至全球都有巨大的影响，有美国人健康守护神之称。全世界的药品商和食品商对其又爱又怕，它的信誉和专业水准深得很多专家和民众的信赖。其严格的检测和评估在提供良好保证的同时也引起不少药商和食品商的非议，指责其束缚了发明创造，是阻挠民众获得特效药的最大障碍，并游说国会消减FDA的权限。

摘自《FDA认证-百度百科》

FDA是“天使”，还是“魔鬼”？

FDA为什么拥有如此之大的权力？

FDA是如何改变了美国的制药工业？

四部伟大的法律，四次痛苦的转型

1906年《纯净食品和药品法》——催生了美国的制药工业

1.背景：1906年之前，美国的医药市场基本处于无监管的无序状态。尽管1820年美国医生就开始编辑出版《美国药典》，19世纪80年代美国医药界也承认了《美国药典》的标准地位，但药物质量主要靠自律，并没有法律追究制药商和销售商的责任。

当时的美国药品大致可以分为四类：①欧洲进口的药品分装；②自制化学品制药；③民间药贩子贩卖的“秘方”和“神药”；④医生和药剂师“前店后厂”式配药（这一部分占到市场的70% ～ 80%）。

1845年美国-墨西哥战争中，军队爆发了霍乱、痢疾、疟疾、黄热病等传染病。而在军队采购的药品中却出现大量的假药和劣药，使得军队的非战斗减员几乎葬送了这场战争。为此，美国政府颁布1848年的《药物进口法案》，开始了对进口药物的检测。19世纪60年代的美国南北战争催生了美国的战地医疗系统，该系统的规范用药在内战结束后大大加快了美国制药工业的发展。这一时期，出现了以辉瑞、默克、礼来、施贵宝、拜耳等品牌出售的专卖药（proprietary drugs ）和所谓“专利药”（patent drugs）。这里的专利药不是现代意义的受专利保护的药品，而是一些制药商通过申请商标保护的所谓“秘方药”和“神药”，其配方和制造是不公开的。制药商用各自的品牌和信誉保证药物质量。当时最为成功的专卖药莫过于“拜耳-阿司匹林”。

19世纪90年代爆发了美国和西班牙之间的美西战争，战争期间大量的军人因为食用“腐烂的牛肉罐头”而中毒死亡。1899年，美国陆军总司令迈尔斯将军向政府提出抗议，声称这些牛肉罐头比敌人的子弹杀死了更多的美国士兵！1900年，一位著名的美国医生在马萨诸塞州全美医学年会上大声呼吁“把所有的药品倒入太平洋可能会毒死所有的鱼类，而人类可以获救！”

2.立法：1906年，美国作家辛克莱出版了著名小说《丛林》，书中描写了芝加哥附近的一家肉食加工厂加工食品的黑幕，一时引起了美国公众对食品和药品安全的关注。有些读者把小说寄给了当时的美国总统西奥多·罗斯福。罗斯福主张市场经济，反对政府过多干预企业。但是，一天早上，总统先生一边吃着早餐，一边翻阅《丛林》。当他读到书中对香肠加工的描述时，一下子把手中的半截香肠扔到了窗外。他马上要求国会通过法律手段解决食品安全问题。早在《丛林》小说之前，美国农业部的首席化学家维莱就在关注美国市场的食品和药品安全。他给国会写过很多提案，但无人问津。接到总统的命令，国会很快以维莱的提案为蓝本，起草了美国历史上第一部管理食品和药品的法律——《纯净食品和药品法》，并以64票赞成、3票反对通过。后来也有人把这部法律称作“维莱法”。这部法律仅仅对药物的真实性做了规定，其目的仅在遏制当时的药物欺诈。该法律规定，凡是药品应有标示，标示出药物的作用成分，凡是标示与内容不一致者，或者与《美国药典》描述不一致者即为假药（Adulteration）。另外，法律不允许假冒其他人的名字或标示制作食品和药品（Misbrand）,制作假药者，属于犯罪。执法人可以扣押商品，起诉违法者, 违法者应接受惩罚。

3.执法：法律颁布之后，农业部指定维莱以USDA（美国农业部）名义负责执法（若干年后才给了FDA的名号）。但是，怎样制定能够实施的法规？以食品中的添加剂为例，添加什么，添加到什么程度属于犯罪？于是，维莱向国会申请了5000美元经费，召集了11名志愿者（其中有几个真的是乞丐），开始了“以身试毒”的法规起草工作。他每天让每个志愿者吃下添加了硼酸、苯甲酸的面包，混入了色素和防腐剂的香肠，添加了甲醇的葡萄酒等等，然后测试身体排泄物中残留，测量血压、脉搏等。经过几年的以身试毒，维莱起草了美国第一部可以执行的食品和药品管理法规。维莱等人以这部法律为依据，起诉了很多食品和药品犯罪。但是，结果并不令人满意。1911年，美国最高法院判定，1906年的法律并不适用于“虚假药物疗效欺诈”。1912年，国会修改《纯净食品和药品法》，追加了药品中有关“Misbrand”的定义，将“Misbrand”延伸至“治疗效果欺诈”，这才解决了有关“假药”的法律定义和法律责任。

1906年的法律效果虽然不理想，但它毕竟是美国历史上第一部食品和药品监管法律。这部法律遏制了美国食品和药品制造与销售的无序、无法可依的状态。随着工业化进程和产业集中度的提高，美国一些正规的制药企业就在这一时期形成雏形，如默克、辉瑞、施贵宝等，后来他们都成了美国制药企业的中流砥柱。

1938年《联邦食品、药品和化妆品法案》——将科学研究引入制药工业

1.背景：1937年，田纳西州Massengil制药厂的主任药师瓦特金斯（Harold Wotkins）为了满足儿童服用磺胺药的口感，在既没做动物实验，也没做人体试验的情况下，自作主张用二甘醇代替酒精配制了一种叫作“Elixir Sulfanilamide”的磺胺酏制剂，用于治疗各类感染疾病。1937年10月11日，美国俄克拉荷马州Tulsa的詹姆斯·斯特芬森医生打电报给美国医学会（AMA）询问“磺胺酏”的配方。经他治疗的7位病人因服用磺胺酏死亡。美国医学会马上通知药厂停止销售，并对全美国的医生发出了用药警告（这次警告并没有引起足够的重视）。这次事件造成了107人死亡！在FDA官员询问瓦特金斯时，这位化学家不承认二甘醇有毒，并当着FDA官员的面喝下4支磺胺酏。当时没有出现症状，第二天出现中毒症状时，他询问AMA有没有解毒的办法。磺胺酏没有要他的命，但当他得知107个无辜的人，而且大多数是儿童死于他的磺胺酏制剂时，这位药剂师还是羞愧地自杀了。这一惨案震惊了全美国，导致国会迅速通过了1938年的《联邦食品、药品和化妆品法案》。

2.立法：回顾磺胺酏事件，尽管磺胺酏造成了107人死亡，但按照1906年的《纯净食品和药品法》却没办法惩治“磺胺酏”的肇事者Massengil制药厂。因为1906年的《纯净食品和药品法》对假药的认定标准是：标示与内容物不一致才是“假药”。“Elixir Sulfanilamide”这标签没有错，活性成分是磺胺，只不过用二甘醇代替了乙醇做溶剂，二甘醇也是醇，也可以称作“酏”。二甘醇有毒？我不知道。应该先做动物实验？法律并没有规定这么做。最后，FDA作为起诉人，只得追究说“Elixir”意指乙醇，所以用二甘醇取代乙醇属于违法。法院只处罚了制药商26,000美元，平均每个死者240美元。国会对磺胺酏事件的起因和药物的安全管控进行了辩论。在提出如何防范此类事件时，FDA认为：如果要杜绝磺胺酏事件，必须修改1906年的法律，把毒药拒绝在市场之外。至此，FDA第一次提出了“新药”的概念，第一次提出新药上市前监管的概念，即，新药上市前必须向FDA提交药物的毒性实验结果，经FDA批准（pre-market decision），才可以上市跨州交易。此提案遭到了绝大多数制药商坚决反对，他们坚持美国刑事法定义的犯罪认定过程，即：只有药物造成伤害之后，法院才可以根据伤害结果进行处罚或判罪，在不违背1906年法律的情况下，FDA无权干涉药品的交易。

在磺胺酏事件初期，新闻报道有意识将民众的愤怒和疑惑转移到种族偏见。大肆报道服用磺胺酏死亡的是行为不检点的黑人（磺胺酏治疗性病）。但是，FDA很快统计出详细的死亡名单，实际上受害者中大多数是白人，很多是妇女和儿童。FDA在公布事件的过程中，尤其突出了对其中14位死亡儿童的报道。并且把4岁白人女孩Joan Nidiffer生前可爱的照片和她妈妈写给罗斯福总统的信刊登在报纸上，发往全国，扭转了舆论的倾向性。FDA的修改法案很快赢得了公众和国会中大多数议员的支持。

当时国会负责审议FDA提案的是国会商业委员会，主席是众议员Lea。正是他在1937年扼杀了FDA要求修改1906年法律的提案。迫于舆论的压力，国会紧急讨论食品药品法案的修改问题，在最后表决前，Lea给FDA的Campell局长打电话：“难道现有的法案就不能阻止磺胺酏这样的悲剧吗”？Campell的回答很坚决：“不能！”就这样，通过了1938年的《联邦食品、药品和化妆品法案》。

3.执法：1938年之前的美国制药行业，除了“专卖药”就是“专利药”，要么就是“秘方药”。纽约的“辉瑞-吗啡”可能和洛杉矶的“辉瑞-吗啡”根本就不是一种药物。而“专利药”可能就是买个秘方，到专利局申请个“商标”，这药就是“专利”药了。根据1906年法律，只要瓶子标签写的和里面装的内容一致，就是合法的。所以，守法的商人从欧洲进口点原料，装入小瓶子，贴个标签就算制药了。也可以自己合成化学原料，再装入小瓶，贴上自己的商标，就可以卖了。制药商把大量的钱花在广告上，花大价钱把广告登在JAMA上。没有人愿意去搞研究，搞开发。假药、劣药、真药、仿药，没有人说得清。

1938年的《联邦食品、药品和化妆品法案》终结了旧的制药方式：制造或购买化学物质，装入瓶子，贴个标签当药卖的时代结束了；向“专利贩子”购买“专利”做药行不通了;要与大学和研究单位的“实验室”合作才能“制药”；制药商必须要建立研发部门，成立自己的实验室，因为不如此，你就没办法回答FDA的“安全性”质询；“对自己出售的产品无所知或知之甚少”，“对人类疾病无所知或知之甚少”的制药商混不下去了，因为FDA在审查“新药”和“安全”时，实际上加入了“治疗作用”的考量，“无知”的药商无法回答FDA的提问，无法满足FDA的“新药”“安全”的要求；1943年，美国法院对“United States v.Dotterweich”的判决告知：制药企业的拥有者或经营者个人要对药品质量和结果承担法律责任。

于是，大量的制药企业倒闭，而实力雄厚的企业借势发展。1938年之前，美国前200家制药企业的科技人员不过几千人，但到了20世纪40年代，制药企业雇佣的科技人员达到了58000人。1940年之前，默克只不过是一家制造维生素的工厂，后来成了制药巨头。二战之前，辉瑞主要生产枸橼酸；二战中，辉瑞开发了青霉素的工业化方法，战后成了生产抗生素的巨头。战后经济发展和FDA的监管介入，使得制药商意识到，与其生产很多品种，还不如通过研发找出一两个有效药物。研发可以给企业带来更为丰厚的利润。在20世纪50年代，史克制药自己就从15,000个产品中淘汰了14,940个，仅剩下60个。美国真正的制药工业，从1938年的《联邦食品、药品和化妆品法案》开始。

1962年《Kefauver-Harris修正案》——对药品的全生命周期监管

1.背景：1938年的《联邦食品、药品和化妆品法案》是一部伟大的法案，该法案把美国的制药工业带入了后20年的繁荣。但《联邦食品、药品和化妆品法案》并没有从根本上解决药物安全性问题。1961年，凯尔西医生刚到FDA就任医学审查员一个月，有一份商品名为Kevadon的常规申请书摆在了凯尔西面前。这个药品已经在欧洲和澳大利亚等国上市3年了，用于催眠、治疗妊娠性呕吐，其化学成分是“撒利多胺Thalidomide”。该药物的申请人是梅里尔公司，由于该公司在FDA的声誉不太好，所以凯尔西有意放缓了审查节奏,开始认真翻阅有关撒利多胺的文献。凯尔西在审阅梅里尔公司的申请时，发现该药物用以治疗孕妇的恶心、呕吐。这使她想起20年前她和丈夫合作研究抗疟疾药物时，在实验用兔子身上发现药物可以通过胎盘吸收影响胎儿的发育。为此，她一直关注孕妇用药安全，对Kevadon表现出了格外的慎重。凯尔西要求梅里尔公司提交有关Kevadon的孕妇及婴儿毒性补充数据。梅里尔公司认为撒利多胺已经在欧洲和澳大利亚等上市3年，每天全世界有200万人服用，凯尔西的要求属于吹毛求疵。梅里尔公司的老板直接给当时FDA的局长打电话，要求尽快批准Kevadon在美国上市。凯西尔坚持没有可靠的婴儿毒性数据坚决不批的原则。就在僵持不下的时候，1961年12月，澳大利亚医生在《柳叶刀》上发表了有关撒利多胺对婴儿毒性的报告：该药物有可能造成婴儿四肢发育缺陷，即“海豚婴儿”。这时，梅里尔公司已经向全美2000多名医生发出了250万片Kevadon，用于孕妇毒性测试（注意：按照1938年的法律，开展人体试验是不需要批准的）。梅里尔公司紧急召回了所有样品。1962年初，全球出现了约12000例因服用撒利多胺造成发育缺陷的“海豚婴儿”，而美国仅出现17例。凯尔西的药理学知识和药理学经验，尤其是她对科学、对实验证据的固执，使美国躲过了一场可怕的药物灾难。

2.立法：1961年的“反应停”事件，使得美国国会在1962年8月通过了改变全球制药概念和制药生态的、至今还在沿用的《Kefauver-Harris修正案》。这部法案开启了执法机构对药物从设计到使用的全过程监管。但是，我们不能简单地认为如果没有“反应停”事件，就不会产生这样的法律。其实，早在1938年《联邦食品、药品和化妆品法案》之前，FDA就在酝酿对药物有效性的监管。只不过无论是当时的制药工业水平，还是制药业对监管的抵触，都阻止了其出台。由于1962年之前FDA已经对药理学和毒理学在监管中的应用做了很多努力，并积累了很多数据和经验,当“反应停”事件出现时，FDA很好地抓住了机会，充分利用媒体、政党、社团的优势，迫使国会修改1938年法案，迫使制药企业“就范”。

回顾1962年“反应停”事件前后，FDA在国会与反对派的争斗初期，FDA本来也没有对修法抱有很大的希望。因为即便是1962年修正案的提出者Kefauver议员，他提案的初衷也不是要推进药物的“安全+有效”监管。Kefauver本来一直在竞选美国的副总统，几经折腾，失败以后，才开始国会的商业反垄断工作。为了赢得公众的支持，他看准了当时民愤极大的药物价格垄断。他打击制药大佬的主要武器就是攻击“药物专利制度”。他认为制药企业利用专利保护制度掠夺了太多的财富，甚至牺牲民众健康，为富不仁，提出缩短甚至取消对药物的专利保护，至少政府要对某些药物进行“强制许可”。美国的制药企业对这位议员又恨又怕。他们疾呼“Kefauver是美国制药的杀手，他在毁掉美国的制药工业”。Kefauver为了增加“火力”，拉FDA“入伙”，FDA要求对制药企业加强监管、提高药物质量标准的诉求正符合Kefauver的需求。FDA顺便夹带了一直试图推行的、屡遭制药企业反对的、在1938年《联邦食品、药品和化妆品法案》“药物安全”基础之上，强化为“药物安全+有效”的提案。另一位参议员Harris提出了一个折中的提案，即从Kefauver提案中去掉专利部分，保留药物质量强化监管的部分。

就在此时，“反应停”事件曝光了。1962年华盛顿邮报周日版的一篇文章，举国震惊！要不是FDA的凯尔西，美国可能会出现成千上万的“海豚婴儿”，这件事把美国人吓坏了。在该文发表的第三天，国会几乎是一边倒地通过了Harris的折中提案，这就是“现代药物法规圣经”的1962年《Kefauver-Harris修正案》。在检讨“反应停”事件的过程中，国会和制药业都认识到了“反应停”的药物设计缺陷是悲剧发生的源头。于是，FDA看准时机，在该法案中一股脑地塞进了安全、有效、临床试验前管理（IND、）临床试验管理（Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期），制造过程管理GMP等。如此多的变更一次性通过，一方面是由于国会议员和民众面对药物灾难的恐惧，更重要的是FDA在灾难出现之前已经做了将近10年的工作准备，加上美国国会和FDA对灾难发生原因的客观、科学的分析。

1962年《联邦食品药品和化妆品法修正案》（《Kefauver-Harris修正案》）完成了举证责任倒置，FDA可以仅根据制药商起草和提供的证据对新药是否有效做出判断。正是这个责任的转变扭转了药品研发、检测和销售的方式。

3.执法：1938年一直到20世纪60年代的制药工业是化学合成科学家大显身手的时代，我们称其为化学制药时代。1962年的《Kefauver-Harris修正案》改变了这一切。FDA不再是药品出厂的检验员，FDA的监管方式由检测和检验转向了审核和检查，由事后查证追责转向了事前审核批准，由寻找证据转成举证责任倒置。FDA从药品质量检查者一下成了制药企业的主宰者，FDA要审查药物设计，审核临床试验，评估有效性的证据……

药物研发各阶段资金投入百分比（%）

为了应付FDA的药物审查制度，制药商不得不招聘大量的医学、药学、统计学专家，以应对FDA的IND、PhaseⅠ、PhaseⅡ和PhaseⅢ。各大制药公司都成立了庞大的医学部、药学部、统计学部。药物研发和FDA申报一夜之间成了各制药企业的主要成本。这就出现了现代制药中所谓的“法规成本”。有人直接称之为“FDA成本”。

药物审批的时间翻了几倍，出现了所谓的“drug lag（药物停滞）”，药价飞涨，民众和企业怨声载道。

为了获得FDA的通过，这一时期，美国制药企业将大量的现代技术用于制药研究和生产，如红外技术、紫外技术、高压液相技术、气相分析技术、质谱技术、核磁共振技术等，都是这段时间进入制药工业的。这足以说明这个时期尽管制药企业遇到了困境，但是制药技术和制药理念却在进步。正是由于这一时期出现了伟大的DNA技术，才有了今天的生物制药。1960-1980年这20年，美国的制药工业无论从规模还是上市新药的数量和质量方面都是世界第一位的，FDA的法规模式也为全世界所模仿。

表1.其他国家效仿FDA法规情况

1984年《药品价格竞争与专利期恢复法》——竞争与垄断同行

1.背景：1962年的《Kefauver-Harris修正案》无疑是人类制药史上的一部伟大法案，被后人称之为“现代药物法规圣经”。但是，由于法规变化幅度之大，审批标准之严格，加之无论是监管者FDA，还是被监管者制药企业都没有经验。所以很快就出现了药物价格飞涨、药物申请积压、新药上市速度减慢、市场用药短缺的局面。1965年，美国政府推出了社保改革，急需大量的廉价药物入市以解燃眉之急。由于1962年的法律只监管“新药”，而没有为“仿制药”开辟特殊的申请通道。虽然在1966年药物有效性评价（DESI）之后有了仿制药的“文献NDA”（paper-NDA）申请分类，但没有从根本上解决“仿制药”的审批标准问题。为了证实“仿制药”的安全、有效性，大多数仿制药还是要重复费钱、费时、费力的临床实验。当然，这里除了技术和学术之争，更关键的是，创新药制造商的利益代言人一直在国会阻挠有关仿制药的立法改革。

1983年，美国社保改革已历经18年，但美国民众和美国政府每年还要为“专利药”支付高额的“专利”费用。社会各界对FDA群起而攻之：政府指责FDA不作为，没有出台仿制药的审批标准；民众指责FDA推高了药物价格；创新药商抱怨FDA的审批占用了过多的专利保护时间；仿制药商指责FDA要他们重复已经上市几年、十几年的药物临床实验是毫无意义的浪费……

2.立法：1983年，罗氏制药将仿制药商Bolar告到了法院，说是Bolar侵犯了自己的专利权。Bolar为申请盐酸氟西泮的仿制药上市，从加拿大进口了盐酸氟西泮原料，向FDA提交了仿制药申请。Bolar认为，自己仅仅是为了提交申请，并没有打算在专利期内上市仿制药，所以不算侵权。美国上诉法院认为Bolar将专利产品用于有着明显商业目的的临床实验，属于侵权，但同时认为，在专利期内禁止仿制药用专利产品提交申请文件，变相地延长了专利保护期（因为仿制药的申请要占用3 ～ 5年的时间），也不合法。最后，把矛盾交到了国会。美国国会于1984年通过了《药品价格竞争与专利期恢复法》。该法律对仿制药的定义进行了大胆的改革，创造了简约新药申请（ANDA）的解决方案，即专利到期后，仿制药可以采用专利药的临床实验数据提交仿制药申请，只需证明仿制药与专利药的生物等效、药学等效、治疗可替代，即可获得FDA批准。而且，凡是用于FDA提交的均不构成侵权（FDA 安全港）。同时给予专利药适当的数据独占期和专利期延长的补偿。如果说1962年的《Kefauver-Harris修正案》反映了美国FDA监管的科学和严谨，1984年的仿制药立法改革则反映了美国FDA监管的灵活和睿智。1984年的法案很好地解决了鼓励药物创新和通过仿制药引入市场竞争的矛盾。

美国制药工业的反摩尔定律

3.执法：1938年的《食品、药品和化妆品法》和1962年的《Kefauver-Harris修正案》主要体现了FDA监管的严厉、刻薄和对科学数据的要求。而1984年的仿制药立法改革提出了“生物等效”“药学等效”和“治疗可替代”的概念，大大简化了仿制药的入市成本和速度。这又一次改变了美国制药业的生态。美国制药工业出现了令人恐惧的“专利悬崖”。廉价仿制药吞噬着原创药的市场，仿制药的处方占有率从1984年的19%，上升到2016年的接近90%。尽管如此，专利期延长和数据独占使得对新药的投入仍然可以获取巨大利润。面对仿制药，新药导向的制药巨头们只有投入更多的资源、以更快的速度，寻找更多的、更有效的药物。

由于FDA监管标准提高，使得新药上市的费用变大。相对于其他高科技领域效益率每18个月翻一番的“摩尔定律”，制药工业却出现了行业独有的“反摩尔定律”，即每10亿美元投入上市新药的数目，每10年向下翻一番。

据福布斯2012年的统计，美国每上市一个新药大约需要10～15年，平均费用13～40亿美元，最高的可以达到110 ～ 120亿美元。仅临床实验一项的平均费用就达1 ～ 10亿美元，且进入临床试验后的淘汰率为90%。从财务费用的角度来看，小公司没有生存空间，因为如此高的费用和如此高的风险，仅靠自身融资和风险投资是没办法做下去的。于是，制药界开始了大规模的兼并和重组，大公司通过吸收小公司有价值的新药，建立产品管线（Product Pipeline）。这样，创新型小公司可以利用大公司的资金和药物申报平台及商业运作平台使自己的产品上市；大公司则通过吸收价值高、失败率低的产品降低投资风险。仿制药公司则通过兼并重组重新划分市场，形成销售垄断和价格垄断。

这一时期，美国制药的特点可以归纳为：①专利悬崖，专利诉讼；②兼并、重组；③产品垄断，企业垄断，销售垄断，利润垄断；④计算机辅助，高通量筛选；⑤生物技术，生物制药。

（未完，待续）