美国FDA药品流通监管制度(连载二)

3 对药品流通各主体监管的具体要求1.即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第582节要求”，《美国法典》第21卷第360节eee-1部分。

3.1 对药品生产商的要求

药品生产商在药品流通过程中承担产品追溯的主体责任，FDA对其在产品标识与追溯，对可疑产品、非法产品和退还产品的处置（验证核查），以及建立和操作电子数据库等环节提出了具体要求。

3.1.1 产品标识与追溯(Product Identifier and Product Tracing)

自《药物供应链安全法案》颁布之日起不迟于4年，生产商应在即将交易的产品外包装或同质箱上粘贴或印上产品标识符（包括标准化数字标识符）2.即《Public Law》“标题II-药品供应链安全”“第581节定义”中“产品标识符”指同时包含人类可读取形式及机器可读取数据载体的标准化图形，该类图形遵循公认的国际标准研制单位建立的一套标准，如标准化数字标识符、批号和生产日期等。“标准化数字标识符(SNI)”指用于唯一区别包装产品或同质箱的一组数字或符号，由国家药品编码(NDC)和序列号组成。根据《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第582节 (b)(2)(B)条”规定：具有标准化数字标识符的包装上也可以有其他的标识符。。该生产商在交易后应保存产品标识符信息至少6年3.即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第582节 (b)(2)(A)条”。。

2015年1月1日开始，生产商在转移产品所有权之前或转移时，应向下一环节的产品所有者提供电子版或纸质版（单页独立文件）的交易历史、交易信息和交易声明。同时，还应获取所有交易中涉及的交易信息（包括批次等级信息）、交易声明并在交易后保留该信息、记录和声明至少6年4.即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第582节 (b)(1)(A)条”。。如果健康与人类服务部部长（以下简称“部长”）或者其他联邦、州政府相关官员出于召回或者调查可疑/非法产品的目的，要求药品生产商提供相关产品信息，生产商应按照上述要求，在收到请求后不迟于1个工作日且不超过48小时内，或者在部长规定的适当期限内按要求提供交易信息、交易历史和交易声明5.即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第582节 (b)(1)(B)条”。。此外，自《药物供应链安全法案》颁布之日起不迟于4年，如无特殊情况，生产商应以电子形式提供交易信息、交易历史和交易声明等内容，但仍可继续以书面形式向按照州法获得授权可开具处方者、及在专业配药的从业人员的监督或指导下获得许可的其他个人6.即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第582节 (b)(1)(C)条”。提供上述内容。

3.1.2 验证核查(Verification)

2015年1月1日前，生产商应建立与处置可疑产品、非法产品、退还产品相适应的管理体系，并遵照以下规定或程序处置上述产品，或者符合联邦政府提出的其他要求7.即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第582节 (b)(4)条”。。

3.1.2.1 可疑产品8.即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第582节 (b)(4)(A)条”。

如果生产商认为其拥有或控制的产品为可疑产品，或部长确定其为可疑产品并发出检验请求后，生产商应对其作如下处置：

(Ⅰ)在生产商拥有或控制范围内，将该产品与其他即将进入分销过程的产品隔离，直到产品嫌疑消除或得到适当处置；

(Ⅱ)根据具体情况，立即与贸易伙伴协作进行调查，以确定该产品是否为非法产品。调查应包括确认生产商拥有的所有适用的交易历史和交易信息，以及其他确定该产品是否为非法产品的相关调查。另外，在《药物供应链安全法案》颁布4年后须在封装级别验证产品(verifying the product at the package level)（包括标准化数字标识符）。

经过调查，如果生产商最终确定可疑产品不是非法产品，则生产商应视具体情况尽快通知部长，以便让该产品继续分销。同时，生产商应保存可疑产品的调查记录不少于6年（从调查结果做出之日起）。

3.1.2.2 非法产品9.即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第582节 (b)(4)(B)条”。

3.1.2.2.1 处置程序

如果生产商拥有或控制的产品经确定被认为是非法产品，生产商应依照以下体系和程序进行处置：

(Ⅰ)在生产商拥有或控制范围内，将该产品与其他即将进入分销过程的产品隔离，直到非法产品得到适当处置；

(Ⅱ)对生产商拥有或控制范围内的非法产品进行处置；

(Ⅲ)对生产商拥有或控制范围外的非法产品，采用合理的措施协助贸易伙伴进行处置；

(Ⅳ)在必要和恰当的情况下，依照部长（或其他相关的联邦、州政府官员）的要求，保留产品样品以供生产商或部长（或其他相关的联邦、州政府官员）作进一步的物理检查或实验室分析。

3.1.2.2.2 通知程序

一旦产品被确定为非法产品，生产商应及时做好相关的通知工作。首先，如果确认生产商拥有或控制的产品为非法产品，生产商应在产品不合法性确认后24小时内通知部长以及所有可能接收到该批产品的直接贸易伙伴。同时，如果非法产品可能存在风险，特别是高风险，那么生产商应在确认产品不合法风险，或被部长、贸易伙伴通知产品存在不合法风险后24小时内，通知部长以及可能持有或据传持有该批非法产品的直接贸易伙伴。这里提及的产品“高风险”可能包括：增加非法产品进入药品流通供应链的可能性的具体风险；其他由部长依照第(h)小节界定的高风险10.即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第582节 (h)条”。。

从部长或贸易伙伴处收到关于产品被认定为非法的通知之后，生产商应根据该通知对其拥有或控制的所有非法产品进行识别，包括后来接收的所有非法产品，并依照上述Ⅰ～Ⅳ的规定采取适当措施。在生产商与部长协商确定不再需要通知后，应依照规定立即告知直接贸易伙伴“通知”终止一事。与对可疑产品的处置类似，非法产品的处置结果发布后，生产商应将处置记录保存至少6年。

3.1.2.3 退还产品

针对已售出却被退还至生产商的产品，包括以下两种情形：

（1）若该退还产品仍是可售产品且生产商欲将其继续分销时，那么根据《药物供应链安全法案》的规定，在该法案颁布4年后，生产商应先核查密封同质箱的产品标识符（包括标准化数字标识符）。若产品非密封同质箱封装，则核查每一包装上的产品标识符（包括标准化数字标识符）11.即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第582节 (b)(4)(E)条”。。

（2）如果该退还产品为不可售产品，那么收到退还产品的生产商可将该产品退还给其上游供应商，包括原生产商、分包商、批发分销商或代表以上角色的中间人，包括不用提供产品交易历史、交易信息和交易声明等所需内容的退货处理人12.即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第582节 (b)(4)(F)条”。。

3.1.2.4 验证核查申请

在《药物供应链安全法案》颁布4年后，如果分包商、批发分销商等其他相关主体希望查看可疑产品或非法产品的处置情况，可以依照相关的程序提出申请。若分包商、批发分销商或分销商拥有或控制某产品，且确认该产品为某生产商生产，则可向该生产商提出验证核查申请。收到申请后，生产商应根据具体情况，在24小时内或在部长规定的合理时间内通知申请者，告知其申请中包含的产品标识符（包括标准化数字标识符）是否与生产商粘贴或印在产品上的标识符一致。如果申请验证核查的产品标识符与生产商粘贴或印在产品上的标识符不一致，则生产商应将该批产品视为可疑产品并依照可疑产品的处置程序进行调查。如果生产商有理由相信该批产品为非法产品，则生产商应建议申请者在收到生产商答复时根据生产商意见提出验证核查申请13.即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第582节 (b)(4)(C)条”。。

为了规范申请流程，《药物供应链安全法案》规定生产商应建立安全的电子数据库，或运用另一企业实体建立或操作的安全数据库。数据库所有者应制定相关要求和程序应对验证核查申请，还应向药品流通供应链的其他成员提供适当的数据访问。需要注意的是，即便有电子数据库的建立和运用，生产商仍需对通过数据库以外的其他方式提交的验证核查申请进行回复14.即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第582节 (b)(4)(D)条”。。

3.2 对药品批发分销商的要求

药品批发分销商在药品流通过程中承担产品追溯的重要责任，应按要求提供交易历史、交易信息和交易声明等追溯证明材料。与药品生产商一样，FDA对其在产品标识与追溯，对可疑产品、非法产品和退还产品的处置（验证核查），以及建立和操作电子数据库等环节也提出了具体要求。

3.2.1 产品标识与追溯(Product Identifier and Product Tracing)

自《药物供应链安全法案》颁布6年后，只有当交易的产品采用产品标识符编码时[除(a)(5)条中所述情况之外15.即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第582节 (a)(5)条”：在该法案颁布后两年内，HHS部长完成指导性文件，说明哪些药品在何种情况下即便无产品标识符也可在供应链中流通。]，批发分销商才可从事涉及产品的交易16.即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第582节 (c)(2)条”。。根据该法案，最迟自2015年1月1日起，批发分销商应满足以下要求17.即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第582节 (c)(1)(A)条”。：

(Ⅰ)如果部长或其他联邦、州政府相关官员出于召回或调查可疑产品/非法产品的目的，要求批发分销商提供相关产品信息，批发分销商应按照上述要求，在收到请求后不迟于1个工作日且不超过48小时内，或在部长规定的适当期限内按要求提供交易信息、交易历史和交易声明18.即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第582节 (c)(1)(C)条”。。

(Ⅱ)除非前一个环节的产品所有者在交易前或交易时提供了产品交易历史、交易信息和交易声明，否则批发分销商不得接收产品、获得所有权。

(Ⅲ)如果批发分销商直接从生产商、生产商指定的独家经销商、生产商直接售卖的分包商处购买产品，那么，在批发分销商每次进行转移产品所有权的交易之前或交易时，其应向后续购买者提供交易声明、交易历史和交易信息。具体要求如下：交易声明中应说明产品是由该批发分销商或其关联公司从生产商、生产商指定的独家经销商、生产商直接售卖的分包商处直接购买的；交易历史和交易信息中不要求提供产品批号、首次交易日期或生产商首次装运日期[见法案第581(26)节 (F)(G)(H)条]。如果后续购买者为零售商，那么批发分销商应提供纸质版或电子版的交易历史、交易信息和交易声明；如果后续购买者为其他批发分销商，那么可以采用内部纸质版、电子版或二者的混合形式提供交易历史、交易信息和交易声明等信息，或者由生产商将信息提供在产品外包装上。

（Ⅳ）若批发分销商未能直接从生产商、生产商指定的独家经销商、生产商直接售卖的分包商处购买产品，那么，按照拟在DSCSA颁布后2年内发布的指导性文件规定，在每笔交易及后续交易之前或交易时，批发分销商应向后续购买者提供纸质版或电子版交易声明、交易历史和交易信息。这些内容的具体要求与第（3）条所述要求相同。

（Ⅴ）在交易过程中，批发分销商应获取符合上述要求的交易信息（包括批次信息）、交易历史和交易声明，且自交易日起保存该信息、历史和声明至少6年。同时，批发分销商还应对产品交易信息（包括批次信息）、交易历史、交易声明保密，不对除部长或其他相关的联邦、州政府官员之外的人透露信息。但是，《药物供应链安全法案》规定，自该法案颁布6年后，根据批发分销商和后续购买者之间的书面协议，批发分销商可向该产品的后续购买者公开交易信息，包括产品的批次信息、交易历史或交易声明19.即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第582节 (c)(1)(D)条”。，除了这种情况以外，批发分销商一律不得公开其他应保密的信息。

3.2.2 验证核查(Verification)

最迟自2015年1月1日起，批发分销商应建立与处置可疑产品、非法产品、退还产品相适应的管理体系，并遵照以下规定或程序处置上述产品，或者符合联邦政府提出的其他要求20.即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第582节 (c)(4)条”。。

3.2.2.1 可疑产品21.即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第582节 (c)(4)(A)条”。

如果批发分销商认为其拥有或控制的产品为可疑产品，或部长确定其为可疑产品并发出检验请求后，批发分销商应对其作如下处置：

(Ⅰ)在批发分销商拥有或控制范围内，将该产品与其他即将进入分销过程的产品隔离，直到产品嫌疑消除或得到适当处置；

(Ⅱ)根据具体情况，立即与贸易伙伴协作进行调查，以确定该产品是否为非法产品。调查应包括确认批发分销商拥有的所有适用的交易历史和交易信息，以及其他确定该产品是否为非法产品的相关调查。另外，在《药物供应链安全法案》颁布6年后[除(a)(5)条中所述情况之外15]，须在封装级别验证产品（包括标准化数字标识符）。

经过调查，如果批发分销商最终确定可疑产品不是非法产品，则批发分销商应视具体情况尽快通知部长，以便让该产品继续分销。同时，批发分销商应保存可疑产品的调查记录不少于6年（从调查结果作出之日起）。

3.2.2.2 非法产品22.即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第582节 (c)(4)(B)条”。

3.2.2.2.1 处置程序

如果批发分销商拥有或控制的产品经确定被认为是非法产品，批发分销商应依照以下体系和程序进行处置：

(Ⅰ)在批发分销商拥有或控制范围内，将该产品与其他即将进入分销过程的产品隔离，直到非法产品得到适当处置；

(Ⅱ)对批发分销商拥有或控制范围内的非法产品进行处置；

(Ⅲ)对批发分销商拥有或控制范围外的非法产品，采取合理的措施协助贸易伙伴进行处置；

(Ⅳ)在必要和恰当的情况下，依照生产商或部长（或其他相关的联邦、州政府官员）的要求，保留产品样品以供生产商或部长（或其他相关的联邦、州政府官员）作进一步的物理检查或实验室分析。

3.2.2.2.2 通知程序

一旦产品被确定为非法产品，批发分销商应及时做好相关的通知工作。首先，如果确认批发分销商拥有或控制的产品为非法产品，批发分销商应在产品不合法性确认后24小时内通知部长以及所有可能接收到该批产品的直接贸易伙伴。从部长或贸易伙伴处收到关于产品被认定为非法的通知之后，批发分销商应根据该通知对其拥有或控制的所有非法产品进行识别，包括后来接收的所有非法产品，并依照上述Ⅰ～Ⅳ的规定采取适当措施。在批发分销商与部长协商确定不再需要通知后，应依照规定立即告知直接贸易伙伴“通知”终止一事。与对可疑产品的处置类似，非法产品的处置结果发布后，批发分销商应将处置记录保存至少6年。

3.2.2.3 退还产品23.即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第582节 (c)(1)(B)条”。

针对已售出却被退还至批发分销商的产品，有以下两种情形：

（Ⅰ）若该退还产品仍是可售产品且批发分销商欲将其继续分销时，那么根据《药物供应链安全法案》的规定，在该法案颁布6年后，批发分销商应先核查密封同质箱的产品标识符（包括标准化数字标识符）。若产品非密封同质箱封装，则核查每一包装上的产品标识符（包括标准化数字标识符）。

（Ⅱ）如果该退还产品为不可售产品，那么收到退还产品的批发分销商可将该产品退还给其上游供应商，包括生产商、分包商、批发分销商或代表以上角色的中间人，包括不用提供产品交易历史、交易信息和交易声明等所需内容的退货处理人。

此外，自《药物供应链安全法案》颁布之日起6年后[除(a)(5)条中所述情况之外15]，以下规定也适用：

（Ⅰ）根据缔约双方达成的协议，批发分销商可接收零售商或分包商的退还产品。同时，尽管要求批发分销商在交易时提供交易历史等材料，批发分销商仍可在不提供交易历史的情况下分销这些退还产品。对于退还后的交易，该产品的交易历史应从接收退还产品的批发分销商开始。

（Ⅱ）对于可售的退还产品，只有在批发分销商能将该产品与其相关的交易信息和交易声明联系起来时，批发分销商才可接收零售商或分包商的退还产品。同样，此类产品的交易历史（如适用）应从接收和核查退还产品的批发分销商开始。如果不能切实可行合理地获得交易日期，则本款涉及的交易信息和交易历史（如适用）无须包括交易日期。

3.2.2.4 验证核查申请24.即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第582节(c)(4)(C)条”。

批发分销商应依照法案的相关要求建立安全的电子数据库，或运用另一企业实体建立或操作的安全数据库。数据库所有者应制定相关要求和程序应对验证核查请求，还应向药品流通供应链的其他成员提供适当的数据访问。需要注意的是，即便有电子数据库的建立和运用，批发分销商仍需对通过数据库以外的其他方式提交的验证核查申请进行回复。