基于Meta分析的黄芪注射液治疗冠心病心绞痛的系统评价Δ

吴佳涛，王凯欢，吴嘉瑞，段笑娇，倪梦蔚，刘殊羽

(北京中医药大学中药学院，北京 100102)

冠心病心绞痛是较常见的心血管疾病，属于中医“胸痹”“心痛”及“真心痛”等范畴。“心痛”的病名最早见于内经，《素问·缪刺论》将其称为“卒心痛”“厥心痛”；《素问·藏气法时论》曰，“心病者，胸中痛，胁支满，胁下痛，膺背肩胛肩痛，两臂内痛”，描述了冠心病心绞痛疼痛的性质和部位[1]。现代医学认为，冠心病心绞痛是指冠状动脉粥样硬化狭窄，或在此基础上血栓形成、痉挛导致心肌缺血、缺氧而引起的心脏病，为动脉粥样硬化导致器官病变的最常见类型，即为冠状动脉供血不足、心肌暂时性、急剧缺血与缺氧所引起的综合征[2]。黄芪注射液经先进工艺从中药黄芪中提取有效成分精制而成，研究结果表明，其对心脏有正性肌力作用，常用于心气虚损、血脉瘀阻之病毒性心肌炎、心功能不全及脾虚湿困之肝炎。本研究基于文献荟萃分析(Meta分析)，对黄芪注射液治疗冠心病心绞痛的临床疗效及安全性进行系统评价。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

(1)研究类型：黄芪注射液治疗冠心病心绞痛的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，无论是否使用盲法。(2)研究对象：均被诊断为冠心病心绞痛，均符合世界卫生组织关于冠心病心绞痛的诊断标准[3]或中华医学会心血管学分会、中华心血管病杂志编辑委员会《不稳定型心绞痛诊断和治疗建议》中冠心病心绞痛的诊断标准[4]；排除所有其他心脏疾病及心肺功能不全者；年龄、性别及疾病严重程度不限。(3)干预措施：对照组患者采用西医常规治疗，即给予硝酸异山梨酯、肠溶性阿司匹林及他汀类药物等；观察组患者在对照组基础上加用黄芪注射液；心绞痛发作时，含服硝酸甘油适量以控制病情，如心绞痛频发或心肌缺血严重者改为静脉滴注硝酸甘油。(4)结局指标：①主要结局指标包括心绞痛治疗总有效率和心电图总有效率。a.心绞痛治疗总有效率。显效为同等劳累程度不引起心绞痛或心绞痛发作次数减少≥80%，硝酸甘油消耗量减少≥80%；有效为心绞痛发作次数及硝酸甘油消耗量均减少50%～80%；无效为心绞痛发作次数及硝酸甘油消耗量均减少<50%。b.心电图总有效率。显效为静息心电图ST段及T波恢复正常，活动平板运动实验心电图由阳性转为阴性，或运动耐量上升2级；有效为静息心电图缺血性ST段下降恢复≥1.0 mm，T波倒置变浅≥5%；无效为静息心电图与治疗前无变化。②次要结局指标，包括血小板状态[血小板计数(PLT)、平均血小板体积(MPV)及血小板分布宽度(PDW)]、心绞痛发作次数、心率、平均动脉压、中医证候积分及不良反应。(5)排除标准：西医常规治疗不明确的研究；观察组或对照组中存在其他中药、针灸等中医药治疗手段的研究或两组给药时间不一致；重复文献、综述及不能获取全文的文献；同一研究多次发表的文章，仅保留样本量最大和信息最全的1篇；文献自身对照研究或随机方法错误的研究；无明确诊断标准及结局指标的研究。

1.2 文献检索策略

全面、系统地检索相关RCT，计算机检索中国期刊全文数据库、中文科技期刊全文数据库、万方数据库、中国生物医学文献数据库、PubMed、the Cochrane Library及Embase等数据库，检索时间为建库至2018年1月9日。根据不同数据库的特征以主题词与自由词结合的方式进行检索，中文检索词包括“冠心病”“冠心病心绞痛”“心绞痛”“黄芪注射液”“注射用黄芪冻干粉”及“黄芪注射液”等；英文检索词包括“angina pectoris”“angor pectoris”“astragalus”及“huangqi injection”等。

1.3 文献筛选与数据提取

阅读文献题目和摘要，筛除明显不相关、非临床研究及综述等文献，如为RCT则阅读全文，以确定是否符合纳入标准，包括诊断标准和疗效标准。对纳入研究提取资料，提取内容包括：纳入研究的基本信息，包括第一作者、发表年份等；研究对象的基本特征，包括观察组和对照组病例数、性别组成、年龄及干预措施等细节；研究所关注的诊断标准、干预措施及结局指标；研究设计类型和偏倚风险评价的关键因素，如随机方法、盲法及结局指标是否完整报告。

1.4 纳入研究的风险偏倚分析

运用Cochrane系统对纳入研究进行方法学质量评价。质量评价包括随机序列生成(选择偏倚)、分配隐藏(选择偏倚)、所有研究参与者和人员采用盲法(执行偏倚)、结果评估的盲法(观察偏倚)、不完整的结果数据(失访偏倚)、选择性报告(报告偏倚)和其他偏倚，每方面均分为“高风险”“未知风险”和“低风险”3个等级。“高风险”指随机方法不对或未使用隐藏分组，或未使用盲法等；“未知风险”指文中未描述或不详；“低风险”指随机方法正确，运用适当盲法等。

1.5 统计学方法

采用Revman 5.2统计相关数据，二分类变量指标选用相对危险度(RR)、连续变量计量采用均数差(MD)表示，均计算95%可信区间(CI)，P<0.05时认为组间差异有统计学意义。本研究中临床总有效率采用了相对危险度(RR)评估结果。采用卡方分析各研究间的异质性，并用I2来评价异质性的大小。P>0.1，I2<50%时，Meta分析采用固定效应模型；P≤0.1，I2≥50%时，Meta分析采用随机效应模型。绘制倒漏斗图，分析是否存在发表偏倚，同时进行敏感性分析对研究数据的稳定性进行评估。

2 结果

2.1 文献筛选流程

初检出文献1 001篇，查重后共收集黄芪注射液用于冠心病心绞痛的临床研究556篇，阅读题目及摘要后排除明显不相关文献；进一步阅读全文，排除个案研究及不符合纳入标准的文献，最终纳入9篇文献[5-13]，均为已发表的中文文献。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Literature screening process

2.2 纳入文献的基本特征

9篇文献[5-13]共涉及患者871例，其中，观察组465例，对照组406例；男性患者占66.0%(567/296)；最大样本量149例，最小样本量50例；患者年龄分布较广，为48～80岁，以中老年人为主；黄芪注射液的溶剂多为0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液250 ml，给药方式为静脉滴注，1日1次，接受治疗时间在30 d内，疗程多为14 d。纳入文献的基本特征见表1。

2.3 纳入文献的方法学质量评价

9篇文献[5-13]中，2篇[5，7]按照随机数字表法分组，故其因随机序列产生所引起的选择性偏倚评价为“低风险”，1篇[9]按照住院顺序随机分组，故其因随机序列产生所引起的选择性偏倚评价为“高风险”，其余6篇[6，8，10-13]均只提及“随机分组”，故评价为“未知风险”；均未提及隐藏随机序列、实施盲法，故其因随机序列隐藏不适当而导致的选择性偏倚，因未对受试者、工作者或结局评价者实施盲法而导致的实施偏倚及检测偏倚评估为“未知风险”；均未发现病例脱落及选择性报告的情况，故其磨损偏倚及报告偏倚评价均为“低风险”；均未提及是否有其他可能产生研究高偏倚风险的内容，故研究质量的其他偏倚均评价为“未知风险”，见图2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 心绞痛治疗总有效率：7篇文献[5-8，11-13]报告了心绞痛治疗总有效率，经异质性检验，P=0.72>0.1，I2=0%<50%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者心绞痛治疗总有效率较对照组提高了约28%，差异有统计学意义(RR=1.28，95%CI=1.18～1.39，P<0.000 01)，见图3。

表1纳入文献的基本特征
Tab1Basiccharacteristicsofinvolvedliterature

文献病例数(观察组/对照组)性别(男性/女性)/例年龄(观察组/对照组)/岁干预措施观察组对照组用法与疗程结局指标双莲(2015年)[5]50/5074/2658.62±6.33/60.08±3.39黄芪注射液30 ml+西医常规治疗西医常规治疗1日1次,14 d①②孟宪龙等(2003年)[6]66/6695/3749～79/48～80黄芪注射液50 ml+西医常规治疗西医常规治疗1日1次,14 d①②⑦巫莹钢等(2013年)[7]30/3033/2762.8±8.7/64.1±7.4黄芪注射液20 ml+西医常规治疗西医常规治疗1日1次①徐新毅(2001年)[8]100/4986/6356.6/56.8黄芪注射液20 ml+西医常规治疗西医常规治疗1日1次,30 d①②⑦王焱等(1999年)[9]61/6176/4764.0±8.7/62.0±10.7黄芪注射液100～200 g+西医常规治疗西医常规治疗1日1次,14 d①②⑥⑦罗海燕等(2002年)[10]46/4062/2448±6/48±7黄芪注射液40 ml+西医常规治疗西医常规治疗1日1次,10 d①②闫凯(2006年)[11]26/2435/1559±9/58±8黄芪注射液40 ml+西医常规治疗西医常规治疗1日1次,10 d①②④⑦陈睿等(2009年)[12]50/5063/2960.8±7.9/58.7±7.6黄芪注射液30 ml+西医常规治疗西医常规治疗1日1次,14 d①②③黄建虎等(2007年)[13]36/3643/2971.2±8.5/70±9.8黄芪注射液20 ml+西医常规治疗西医常规治疗1日1次,14 d①⑦

注：①心绞痛治疗总有效率；②心电图总有效率；③血小板情况(PLT、MPV及PDW)；④心率及平均动脉压；⑤心绞痛发作次数；⑥血液流变学指标的变化；⑦不良反应

Note：①total effective rate of angina treatment; ②total effective rate of electrocardiogram; ③conditions of platelet(PLT, MPV and PDW); ④heart rate and mean arterial pressure; ⑤angina attacks; ⑥changes of hemorheology; ⑦adverse drug reactions

图2 纳入研究的质量评价风险偏倚图Fig 2 Risk bias evaluation results

2.4.2 心电图总有效率：8篇文献[5-6，8-13]报告了心电图总有效率，经异质性检验，P=0.13>0.1，I2=37%<50%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者心电图有效率较对照组提高了约36%，差异有统计学意义(RR=1.36，95%CI=1.23～1.50，P<0.000 01)，见图4。

图3 两组患者心绞痛治疗总有效率比较的Meta分析森林图Fig 3 Meta-analysis forest plot of comparison of total effective rate of angina pectoris treatment between two groups

图4 两组患者心电图总有效率比较的Meta分析森林图Fig 4 Meta-analysis forest plot of comparison of total effective rate of ECG between two groups

2.4.3 敏感性分析：(1)针对心绞痛治疗总有效率进行敏感性分析，分别剔除权重最大[8]及权重最小[11]的研究，将固定效应模型转变为随机效应模型，重新进行Meta分析。结果显示，RR(95%CI)分别为1.28(1.17～1.41)、1.25(1.16～1.36)和1.28(1.16～1.41)，与未改变前的结果比较，差异无统计学意义，表明结果较为稳定。(2)针对心电图总有效率进行敏感性分析，分别剔除权重最大[9]及权重最小[11]的研究，将固定效应模型转变为随机效应模型，重新进行Meta分析。结果显示，RR(95%CI)分别为1.41(1.26～1.59)、1.35(1.18～1.56)和1.43(1.27～1.62)，与未改变前的结果比较，差异无统计学意义，表明结果较为稳定。

2.4.4 发表偏倚评估：以RR为横轴、以RR的标准误差为纵轴，分别针对心绞痛治疗总有效率、心电图总有效率绘制倒漏斗图。结果显示，中线左右两侧纳入的RCT分布对称性一般，可见所纳入的文献存在一定的发表偏倚，见图5—6。

2.4.5 其他结局指标：分别仅有1篇文献报告了中医证候积分、心绞痛证候积分、心率、平均动脉压和血小板状态比较，故本研究仅列出RCT前后的数据，进行定性描述，结果见表2。

2.4.6 不良反应：5篇文献[6，8-9，11，13]报告用药期间未见明显不良反应；其余4篇文献[5，7，10，12]未报告不良反应。

3 讨论

冠心病心绞痛属于中医“胸痹心痛”范畴，其发病属邪痹心络，气血不畅，络脉瘀阻，心络挛急，心脉不通。黄芪益气行血，能明显改善冠心病心绞痛患者左心室舒张功能，增加心肌供血量，保护心肌细胞，改善心功能，且能加强机体清除自由基的能力，具有保护心肌细胞的作用[14]。

图5 心绞痛治疗总有效率的倒漏斗图Fig 5 Inverted funnel plot of total effective rate of angina pectoris treatment

图6 心电图总有效率的倒漏斗图Fig 6 Inverted funnel plot of total effective rate of ECG

表2其他结局指标的Meta分析结果
Tab2Meta-analysisresultsofotheroutcomeindicators

结局指标观察组对照组均数(标准差)均数(标准差)P中医证候积分/分6.57(0.29)13.57(0.27)心绞痛证候积分/分5.99(0.55)12.17(1.28)<0.05心率/(次/min)70.1(3.1)78.0(4.0)<0.05平均动脉压/kPa11.1(1.1)12.2(1.1)<0.05PLT/(×109/L)298.20192.17<0.05MPV/fl8.1012.20<0.05PDW/%9.4715.27<0.05

黄芪注射液是由黄芪经过提取加工制成的中药注射剂，在增加心脏正性肌力作用、心肌收缩力、冠状血管血流量和保护心肌细胞方面具有显著作用，还具有对缺血性心肌再灌注的保护作用，临床应用于冠心病心绞痛等疾病的治疗具有巨大价值，本研究结果与黄芪注射液的药理作用相符。

本次Meta分析结果显示，相较于单纯西医常规治疗，黄芪注射液联合西医常规治疗冠心病心绞痛，可以有效提高心绞痛治疗总有效率、心电图总有效率，并对中医证候积分、心绞痛证候积分、心率、动脉压及血小板状态等也有重要影响。纳入的9篇文献中，5篇文献报告用药期间未见明显不良反应，尚不能全面反映黄芪注射液在临床应用上的安全性，故其不良反应仍不能忽视。

数据库中有2篇关于黄芪注射液治疗冠心病心绞痛的系统评价文章。王海芳等[15]运用Mate分析的方法，共纳入7篇临床随机试验，总样本量784例，用于定量合成分析，以临床总有效率及中医证候积分为结局指标，结果显示，黄芪注射液辅助西医常规治疗在改善心绞痛症状及心电图疗效方面优于单纯西医常规治疗。杨晨曦[16]等运用Mate分析的方法，共纳入17篇临床随机试验，总样本量1 575例，用于定量合成分析，以临床总有效率及心电图改善情况为结局指标，结果显示，黄芪注射液改善冠心病心绞痛的效果优于西医常规治疗及其他中药，且安全性较好。而本研究扩大了检索范围，更新了文献检索时间，研究的结局指标更多样化，除临床总有效率外，还考虑了心率、平均动脉压及血小板状态等指标的变化。

然而，由于本研究纳入文献仅限于公开发表且被数据库录用的研究，不包括正在进行的研究，因此，有可能造成文献选择性偏倚；缺乏该类大样本的临床RCT亦可能是发表偏倚产生的原因；所纳入的RCT未说明是否分配隐蔽、是否采用盲法等，影响结果的可靠性；纳入的原始研究在黄芪注射液致不良反应方面的内容不足，对其安全性的研究还需进一步加强。因此，虽知黄芪注射液对于冠心病心绞痛有较好的临床疗效，但在下一步的研究中还需要收集多中心、大样本和可靠性强的文献加以验证，其安全性也亟待下一步具体的研究。