临床药师对冠心病伴2型糖尿病患者发生氯吡格雷抵抗的药学监护

孟 静，刘 仪

(1.山东省单县中心医院药学部，山东 单县 274300； 2.山东省单县中心医院消化内科，山东 单县 274300)

抗血小板治疗是冠心病管理的基石。冠心病患者经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)术后抗血小板治疗方案首选阿司匹林联合氯吡格雷。然而，约20%的患者特别是合并糖尿病患者会产生血小板反应性增高，导致氯吡格雷抗血小板作用存在较大差异性，出现氯吡格雷抵抗，严重影响预后，甚至可能增加终点事件发生概率[1]。临床药师参与了1例冠心病伴2型糖尿病患者发生氯吡格雷抵抗的治疗过程，现报告如下，以期为临床药师制订个体化给药方案、开展药学服务提供参考。

1 病例资料

某70岁女性患者，身高162 cm，体质量61 kg。2个月前患者在劳动过程中突发胸闷胸痛，位于胸骨中上段，为针刺样疼痛，伴左肩部放射痛，持续约十余分钟未缓解送至山东省单县中心医院急诊科。急诊入院诊断为“冠心病，急性下壁心肌梗死”；冠状动脉造影结果提示右冠状动脉近中段全闭，前降支近中段病变，严重处80%～90%狭窄，中间支80%～90%狭窄，左主干末端60%～70%狭窄。于右冠状动脉植入1枚支架；出院后，患者规律服用“阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷片、阿托伐他汀钙片、富马酸比索洛尔片和培哚普利片”等，仍有胸闷症状，程度较轻，呈持续性，无疼痛。为进一步处理剩余病变冠状动脉，于2018年1月16日入院。既往有“高血压病”病史17年，服用培哚普利片8 mg/d，血压(收缩压/舒张压)维持在120/80～140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；“2型糖尿病”病史7年，服用格列喹酮片30 mg，1日2次，血糖未系统监测；父母去世，死因不详。入院诊断：冠心病；陈旧性下壁心肌梗死；右冠状动脉PCI术后；高血压病；2型糖尿病。

入院检查：体温37.1 ℃，脉搏82次/min，呼吸20次/min，血压120/82 mm Hg；肌酐98 μmol/l，红细胞比容39.2%，糖化血红蛋白8.2 mmol/l，低密底脂蛋白胆固醇2.95 mmol/L；血小板花生四烯酸(AA)抑制率75%，二磷酸腺苷(ADP)抑制率24.9%；氯吡格雷代谢基因型检测提示，CYP2C19*1*2型。予以阿司匹林肠溶片100 mg，口服，1日1次+硫酸氢氯吡格雷片75 mg，口服，1日1次+依诺肝素钠40 mg，皮下注射，1日1次+琥珀酸美托洛尔缓释片23.75 mg，口服，1日1次+培哚普利片4 mg，口服，1日1次+阿托伐他汀钙片10 mg，口服，1日1次等治疗。临床药师评估患者获益与风险，建议将氢氯吡格雷片改为替格瑞洛片180 mg负荷剂量，然后以90 mg，1日2次维持治疗。医师采纳了建议。入院第4日，距患者首次发病2个月，行PCI术，右冠状动脉支架内可见偏心充盈缺损，考虑支架内血栓形成，予以处理，于左主干末端至前降支中段依次植入3枚药物支架；术后予以替罗非班12.5 mg泵入36 h，继续阿司匹林肠溶片、替格瑞洛片抗血小板治疗。入院第8日，复查AA抑制率为76%，ADP抑制率为75%，病情稳定出院。

2 氯吡格雷抵抗分析与药学监护

2.1 患者发生氯吡格雷抵抗的可能因素

2.1.1 疾病因素：查阅相关资料可知，糖尿病和高血压病均可通过氧化应激反应过度引起冠状动脉血管内皮损伤，导致血管内血栓形成[2-3]。糖尿病时血糖的异常可引发冠状动脉内皮功能障碍，引起局部炎症，继发血管内皮功能紊乱，血小板高反应和过度活化，从而引起冠状动脉内粥样硬化斑块形成，因此，合并糖尿病的冠心病患者服用抗血小板药的疗效较差[4]。该患者服用格列喹酮降血糖，血糖水平未系统监测，入院后查糖化血红蛋白为8.2 mmol/l，说明患者近3个月血糖水平控制不理想；患者血压平时控制在120/80～140/90 mm Hg，有波动。因此，高血压病、糖尿病是患者发生氯吡格雷抵抗的危险因素。

2.1.2 患者自身因素：年龄、性别和体质量指数是发生氯吡格雷抵抗的独立危险因素[5]。体质量指数>25 kg/m2的患者，由于超重导致用药剂量相对不足。该患者体质量指数为23.24 kg/m2，可排除。但是患者为高龄、女性患者，这是发生氯吡格雷抵抗的危险因素。根据该患者相关病史，排除用药依从性因素。行PCI术前检测氯吡格雷代谢基因型为中代谢(CYP2C19*1/*2)，目前的研究结果显示，氯吡格雷为前体药，需经代谢转化为活性产物才能发挥作用，CYP2C19*2基因变异性可导致氯吡格雷生物利用度降低，使其抗血小板作用减弱，发生心血管事件概率增加[6-9]。因此，该患者发生氯吡格雷抵抗可能与年龄、性别和基因多态性有关。

2.1.3 药物因素：该患者患有多种疾病，所服用的药物不止一种，药物之间相互作用在患者发生氯吡格雷抵抗的原因中占有主要地位。患者所服药物中，质子泵抑制剂、他汀类药物、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和β受体阻断剂均需考虑。多项研究结果证实，质子泵抑制剂可导致PCI术后心血管不良事件发生风险增加[10]。质子泵抑制剂在肝脏不同程度地通过肝药酶CYP系统代谢，主要由CYP2C19、CYP3A4介导，且上述2种酶均参与氯吡格雷的活化，因此，质子泵抑制剂对氯吡格雷的代谢有抑制作用。该患者服用的质子泵抑制剂为泮托拉唑，但该药对CYP2C19的抑制作用非常微弱。他汀类药物与氯吡格雷均需CYP3A4酶代谢，相互作用并未证实。Forbes等[11]发现，氯吡格雷与β受体阻断剂或钙通道阻滞剂联合应用不影响氯吡格雷的抑制血小板作用，不引起氯吡格雷抵抗的发生。因此，该患者发生氯吡格雷抵抗无药物因素。

2.2 患者抗血小板治疗方案的调整

根据美国食品药品监督管理局的黑框警告，氯吡格雷低代谢者不能有效地将其转为活性产物而发挥作用，应考虑换用其他抗血小板药或增加氯吡格雷的剂量[12]。该患者基因检测为CYP2C19*2突变中代谢型，下一步应调整抗血小板治疗方案，主要包括增加氯吡格雷剂量、联合应用血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂或西洛他唑、换用P2Y12受体拮抗剂。以上方案的调整均需特别关注患者的出血风险。2011年，欧洲心脏病学会“非ST段抬高性急性冠状动脉综合征管理指南”首次利用CRUSADE评分评估非ST段抬高性急性冠状动脉综合征患者出血的风险；2013年，《抗血小板治疗中国专家共识》也采用CRUSADE评分对患者进行个体化出血风险评估。临床药师对该患者进行了CRUSADE评分，结果见表1。临床药师计算该患者的CRUSADE评分为52分，属高危人群，出血风险为11.9%；考虑氯吡格雷双倍剂量可能会增加出血风险，患者家属对治疗期望值高，经济条件支持，患者冠状动脉三支病变，心血管事件的风险高，因此，临床药师建议更换为疗效更确切的其他抗血小板药。替格瑞洛为新型强效P2Y12受体拮抗剂，不受肝药酶基因型的影响，自2011年以来已被多部欧美指南推荐为急性冠状动脉综合征患者的一线或首选抗血小板药，且研究结果证实替格瑞洛的抗血小板作用均优于普拉格雷[13]。 PLATO试验[14]结果显示，与氯吡格雷相比，替格瑞洛可显著降低血管不良事件发生概率，且在整个研究期间不增加受试者的出血风险。基于以上研究结果，临床药师建议调整抗血小板治疗方案，将硫酸氢氯吡格雷改为替格瑞洛。

表1患者出血风险的CRUSADE评分结果
Tab1CRUSADEscoreofbleedingriskinpatients

项目红细胞比容肌酐清除率心率性别心力衰竭体征外周动脉疾病或短暂性脑缺血发作糖尿病收缩压内容39.2%57.1 ml/min82次/min女性无无有120 mm Hg评分/分228380065合计/分52

2.3 药学监护

目前，该患者采用替格瑞洛、阿司匹林和替罗非班三联抗血小板治疗，该治疗方案增加了患者的出血风险。在住院期间及随访过程中，患者无便血、口腔黏膜等出血倾向；未出现替格瑞洛引起的呼吸困难、气促等不良反应。该患者的心率应控制在55～65次/min，血压应控制在130/80 mm Hg。患者既往有糖尿病病史，临床药师告知患者控制血糖的目标值为空腹血糖4.4～7.0 mmol/l，非空腹血糖<10.0 mmol/l，糖化血红蛋白含量<7.0%；定期检查血常规及大便潜血，建议出院后1周、3个月和6个月复诊。临床药师随访6个月，患者无不适发生。

总之，针对氯吡格雷抵抗患者的具体情况，综合多种因素制订个体化药物治疗方案、规避出血等不良事件发生，成为当前抗血小板治疗研究的新难点和热点。氯吡格雷抵抗是国内外学者关注的热点[15]。本案例中，患者PCI术后使用阿司匹林、氯吡格雷双联抗血小板规律治疗，2个月后再次发生支架内血栓，因此，针对患者的抗血小板个体化治疗尤为重要。根据患者的相关因素，结合其临床表现、冠状动脉造影、血栓弹力图和基因多态性等检测结果确定为氯吡格雷抵抗。药师评估出血风险，权衡抗血小板药的效益-风险比，协助医师调整了抗血小板药物治疗方案，并对患者进行药学监护和用药教育，体现了药师参与药物治疗的价值。