他汀类药物预防早期非小细胞肺癌术后静脉血栓形成的效果

刘 阳，陆非平，盛 博，陈 炜

（首都医科大学附属北京世纪坛医院 重症医学科，北京 100038）

静脉血栓栓塞是胸外科手术患者术后严重并发症，一旦发生将明显影响患者的生存质量和预后[1]。随着胸外科整体技术水平的发展和提高，肺癌患者围手术期静脉血栓栓塞的发生率有所下降，但仍有3%～13.8%的患者面临着静脉血栓的威胁[2]。他汀类药物在心血管动脉事件的预防方面的疗效已在多项临床试验中获得证实[3，4]，但其在预防手术后静脉血栓栓塞症的方面的疗效还有待探讨[5，6]，因此，我们采用回顾性研究的方法，对我院于2014年6月～2017年6月早期非小细胞肺癌手术患者的临床资料进行统计分析，探讨他汀类药物在预防胸外科术后患者静脉血栓形成中的价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

结合查阅住院病历，筛选我院胸外科2014年6月～2017年6月早期非小细胞肺癌胸外科手术病例。其中术前服用他汀组249例，未服用他汀类药物组1222例，根据年龄、性别、体重、肺癌分期、手术方式将未服用他汀类药物组配对249例为对照组。

病例纳入标准：（1）非危急重病患，择期行肺叶切除术+纵隔淋巴结清扫术的早期非小细胞肺癌患者；（2）年龄＞45 岁，体重 45～100kg；（3）多普勒彩超检查术前无DVT，且各项血常规、凝血功能正常者。

病例排除标准：（1）术前凝血障碍、妊娠、活动性出血者；（2）术前已经使用抗凝药物或有既往血栓病史者；（3）明显肝肾疾病者；（4）合并心功能衰竭者。收集患者基本资料、既往疾病、肿瘤类型、肿瘤分期、手术方式、手术时间、术后一般情况及并发症等资料。术前服用他汀类药物主要包括匹伐他汀 （服药剂量为2mg/次，1次/d）、瑞舒伐他汀（服药剂量为 10mg/次，1 次/d）、阿托伐他汀（服药剂量为20mg/次，1次/d），他汀组的所有患者为术前规律服用1个月以上。术后d3常规行下肢血管B超，或术后3d出现下肢肿胀或复查D二聚体升高而行静脉B超检查。静脉血栓的诊断标准为对有临床症状的患者行影像学检查，并通过血管超声、血管CT扫描或静脉造影来确诊。记录患者住院期间的并发症情况。

1.2 统计学方法

应用SPSS19.0软件进行统计分析。计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验。对静脉血栓影响因素先行单因素分析，有统计学意义的变量再行多因素Logistic回归分析。

2 结果

2.1 基本资料（见表1）

他汀组及对照组在性别、年龄、吸烟与否、既往疾病、肿瘤病理类型、临床分期、术后低分子肝素使用情况、手术部位、手术方式等基线资料方面组间均无统计学差异（均P＞0.05），具有可比性。

表1 2组患者的基线资料

表2 2组患者术后并发症的比较

2.2 2组并发症的比较（见表2）

与对照组患者比较，他汀组患者在术后引流管拔除、二次手术，发生室上性心动过速、气胸、肺不张、伤口感染、肺部感染、ARDS、脑卒中、应激性溃疡伴出血、心肌损伤、呼吸衰竭、支气管胸膜瘘、乳糜胸等的发生率方面无统计学差异。他汀组术后出现VTE为17例，对照组为32例，2组发生率间存在统计学差异（6.83%vs.12.85%，P＜0.05）。

2.3 肺癌术后静脉血栓形成的危险因素分析

对肺癌术后静脉血栓形成的危险因素（性别、年龄、吸烟、高血压、冠心病、糖尿病、病理类型、未使用低分子肝素、未使用他汀类药物、临床分期、手术方式和手术时间）进行单因素分析，结果提示，患者术前是否使用低分子肝素、是否使用他汀类药物及手术时间与静脉血栓形成显著相关 （均P＜0.05）。

为排除混杂因素，更进一步研究肺癌术后静脉血栓形成的危险因素，将通过单因素卡方检验结果具有统计学意义的危险因素作为自变量，将肺癌术后患者是否伴有静脉血栓作为因变量进行Logistic回归分析。结果显示，早期非小细胞肺癌患者术前使用低分子肝素、使用他汀类药物是影响术后静脉血栓形成的保护因素 （OR=0.46，OR=0.59；均 P＜0.05）。

3 讨论

静脉血栓在正常人群中的发生率为1‰～3‰，但是在肿瘤患者的发生率明显升高，肿瘤患者约占所有静脉血栓患者的20%[7]。手术作为肿瘤患者最主要的治疗手段，患者往往由于术前抗凝治疗的停用、术中手术应激所带来的血液高凝状态、术后止血药物的使用，术后深静脉血栓的发生率明显升高。深静脉血栓如不及时治疗，严重者形成肺栓塞，成为胸外科术后患者死亡的常见原因[8]。目前临床上大多使用低分子肝素来预防血栓形成，但往往会带来出血风险[9]，因此寻找更安全的药物成为临床的研究需求及热点。

他汀类药物在临床中往往用于降低血脂水平，既往的基础及临床研究表明他汀类药物能降低心血管疾病的发生率及死亡率。近来越来越多的研究显示他汀类药物对于血脂正常的患者也能起到明显的心血管保护作用，但是这样的保护作用主要体现在动脉系统[10]。而他汀类药物对于静脉系统的作用知之甚少。前期的基础研究开始探讨他汀类药物对静脉系统的影响。由于他汀类药物能够减少血小板的激活和纤维蛋白原的清除，降低组织因子的表达和凝血酶的生成，加之抗炎机制，理论上他汀类药物对预防血栓的形成具有一定的作用[11，12]，而第一个随机对照临床试验JUPITER发现瑞舒伐他汀能够明显降低深静脉血栓的发生，使他汀类药物预防深静脉血栓的发生成为了可能[13]，但是Rahimi K等人综合了各方面的研究，发现他汀类药物的使用并不能降低深静脉血栓的发生率[14]。我们的研究显示，早期非小细胞肺癌患者术前使用低分子肝素、使用他汀类药物是影响术后静脉血栓形成的保护因素 （OR=0.46，OR=0.59；均 P＜0.05）。 术前规律服用他汀类药物的患者，术后深静脉血栓的发生率与对照组比较显著下降，并且他汀类的药物对凝血功能没有影响，也更安全，为外科术后深静脉血栓的预防提供了一条新思路。

本研究有如下缺陷：（1）我们回顾性研究了他汀类药物对预防术后静脉血栓形成中的作用，证据级别相对较低。（2）入组患者的术后血脂水平未知，所以我们尚不清楚他汀类药物是通过哪种机制起到预防静脉血栓的形成。（3）其他一些未知因素的存在，可能会使本研究的结果出现偏移，以后需要样本量更大、证据级别更高的前瞻性随机对照试验来进一步证实他汀类药物在深静脉血栓形成中的作用。

4 参考文献