针刺治疗耳鸣疗效的荟萃分析

张泽钰范魏魏胡璐曼王改梅刘喆

1.浙江中医药大学 杭州 310053 2.浙江中医药大学附属第三医院

耳鸣是在无外界声源刺激下产生异常的声音感觉，通常被认为是耳聋的先兆，临床上耳鸣大多与听力减弱相关联[1]。耳鸣在高龄人群中易发，但同样可以在儿童中出现。流行病学统计发现，由未知原因导致耳鸣占比最大（27.7%），其次是噪声刺激（23.6%）[2]。目前耳鸣的发病机制仍不明了，欧美国家至今未有用于耳鸣治疗的药物获得批准。现代医学用于治疗耳鸣的方法很多，但大多缺少有力的证据支持其能有效治疗耳鸣[3]。针刺作为一种古老的治疗技术，治疗耳鸣已有上千年的历史。针刺治疗耳鸣具有多种优势，近年来国内外以针刺治疗耳鸣的临床试验报道逐年增加，但缺乏高质量系统评价对临床试验报道的信息进行整合分析。本研究通过系统评价与Meta分析方法系统地评价现有临床试验文献质量，并对数据进行Meta分析，旨在评价针刺治疗耳鸣的有效性。

1 方法与资料

1.1 检索策略 确定检索年限范围为自建库之日起至2017年1月31日。运用计算机检索Embase、Pubmed、Cochrane Library、中国生物文献数据库（Chinese Bibliographic Database,CBM）、万方数据库（Wanfang）、维普数据库（VIP）、中国知网（China national knowledge infrastructure,CNKI）。中文检索词以：“耳鸣”“电针”“ 针 灸 ”“ 温针 ”“ 针 刺 ”“ 随机 对 照 试 验 ”“ 随 机 ”“ 临床对照试验”“安慰剂”为主题词或自由词进行检索。英文检索词以：“tinnitus”“acupuncture”“moxibustion”“needling”“needle”“acupoint”“electroacupuncture”“electro-acupuncture”为主题词、自由词进行检索，并采用表达式(randomized controlled trial[pt]OR controlled clinical trial[pt]OR randomized[tiab]OR placebo[tiab]OR drug therapy[tiab]OR randomly[tiab]OR trials[tiab]OR groups[tiab])NOT(animals[mh]NOT human[mh])进行滤过检索。

1.2 纳入标准与排除标准 纳入标准：（1）研究对象为耳鸣患者，且有明确公认的诊断与纳入标准；（2）针刺为实验组的干预措施，包括电针、温针、手捻针；（3）对照组的干预措施为西药、安慰剂、营养支持治疗或者假针刺；（4）具有明确公认的结局指标；（5）研究设计必须是随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）或临床对照试验（controlled clinical trial，CCT）。

排除标准：（1）重复发表的文献；（2）动物实验类研究、综述类和系统评价类文献；（3）实验组和对照组均使用针灸疗法，仅仅着眼于比较不同穴位效应或不同针法灸法效应差异的文献，或者对照组使用中药对照的；（4）实验组采用耳针、耳穴压丸法、穴位埋线或者穴位贴敷等其他针灸方法的文献；（5）没有明确公认的病例诊断纳入标准的文献；（6）实验组干预措施为针刺联合药物，或针刺联合其他针灸方法的文献。

1.3 文献筛选与信息录入 首先应用Endnote 7.0软件对重复文献进行去重；去重完成后由两位评价员（范魏魏、胡璐曼）独立阅读文献的标题与摘要并根据纳入排除标准做出决定。完成后由第三方（张泽钰）组织讨论会进行核对，共同讨论决定。两位评价员（范魏魏、胡璐曼）各自独立对纳入文献的信息进行提取，需要提取的主要信息有：文献标题、作者、发表年份、随机序列产生、分配隐藏、盲法、脱失情况、研究设计、文献质量评分、研究对象样本量（实验组、对照组）、针刺方法、对照组治疗方法、疗效评定标准、结局指标、有效例数（实验组、对照组）、无效例数（实验组、对照组）。不能形成一致意见的，会同第三人（张泽钰）共同讨论解决，如有重要信息缺失的，可致电或发邮件联系原作者以获得确切信息。

1.4 文献质量评价 参照Jadad评分量表对纳入文献质量进行评价：（1）是否介绍了恰当的随机数列产生方法；（2）随机化隐藏是否恰当；（3）是否恰当地使用了盲法；（4）基线水平是否一致；（5）是否对脱失情况进行说明。 由两位评价员独立地对纳入的文献质量进行评价，如出现分歧由第三方组织讨论会进行讨论，并最终做出决定。

1.5 统计学分析 采用Stata 12.0软件对数据进行分析，对于二分类变量采用相对危险度（relative risk，RR）作为统计指标，对于连续性变量采用权重均值差（weighted mean differences，WMD）作为统计指标，置信区间（confident interval，CI）为 95%。随后进行异质性检验，若I2＜50%表明研究间同质性较好，采用固定效应模型（fixed-effects model）；若 I2＞50%表明存在异质性，采用随机效应模型（random-effects model）。运用Stata 12.0软件metabias程序选择Begg’s test对文献偏倚性进行检测。

2 结果

2.1 文献检索结果 检索国内外7个数据库获得共1 077篇文献，通过手工检索等其他途径获取相关文献0篇，剔重后获取609篇，通过阅读标题和摘要筛除573篇，通过阅读全文筛除19篇，具体筛除流程见图1。最后17篇文献、共1 138例耳鸣患者纳入本研究。本次纳入的文献，在丹麦进行的临床研究2个、韩国1个、瑞典1个、巴西1个、中国12个。基本信息见表1。

2.2 疗效评价标准与结局指标 国外研究的疗效评价标准与国内研究相差较大，国内12篇文献中有10篇采用耳鸣程度分级与疗效评定标准作为评价标准[7,9-16,20]，而国外文献多采用视觉模拟标尺法（Visual Analogue Scale，VAS）作为结局指标。所有纳入文献中有6篇文献选用VAS法作为结局参考指标[4,6,12-13,17,19]，然而选用的尺度并不相同。5篇文献选用耳鸣残疾度量化表（Tinnitus Handicap Inventory，THI）作为结局指标[6,10,12-13,17]。3篇文献采用听阈测定法，但是不同文献具体操作差异较大[6,12,15]。两篇文献选用汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale，HAS）作为一项结局指标[10,17]。郑晓艳[14]还采用了血流流变学方面检测指标。谯凤英等[8]还采用了畸变产物耳声发射检测（Distortion Product Otoacoustic Emissions，DPOAE）作为一项结局指标。Laureano等[17]还采用了贝克抑郁量表（Beck Depression Inventory，BDI）。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献一般情况汇总表

2.3 文献质量评价 本次纳入研究的17篇文献，其中RCT文献 13篇[4-16]，CCT文献4篇[17-20]，其中一篇CCT为交叉对照试验[19]，所有纳入文献均对患者年龄、基线水平等进行交代，针灸组与对照组基线水平一致，具有可比性。（1）随机序列生成：16篇文章提及了“随机”[4-18,20]，但仅有5篇文献描述了恰当的随机序列产生方法[6,7,12,14,16]，3篇文献采用了基于就诊顺序随机这种不恰当的方法[16,18,20]，剩余8篇文献均未描述随机序列产生方法。（2）随机化隐藏：17篇文献均未具体描述分配隐藏。（3）盲法：纳入文献中有5篇描述了正确的盲法，其中3篇采用单盲[5,17,19]，两篇采用双盲[4,6]。（4）脱失：8篇文献描述了患者脱失情况[6,7,10,12,14,17,19-20]。国内研究文献评分大多在3分以下，仅有3篇达到4分[7,12,14]，国外研究文献评分大多在3分以上，仅1篇为3分[4]。见表2。

2.4 有效性评价

2.4.1 总有效率 以基于耳鸣程度分级与疗效评定标准的临床总有效率作为标准，共有10个研究633例患者纳入分析，其中针刺组316例，对照组317例，所有对照组均采用药物对照，结果显示各组间具有同质性（P=0.849，I2=0%），故选用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示针刺治疗组总有效率优于药物对照组，结果具有统计学差异（RR=1.21，95%CI：1.12～1.32，Z=4.51，P＜0.0001）。森林图见图 2。

表2 纳入文献Jadad评价表

2.4.2 偏倚性分析 对纳入有效性评价的10篇文献的数据进行Begg法检测并绘制图表。图表显示漏斗图文献分布大致对称，且均未超过95%CI划定区域。分析结果显示 z=1.42（连续性校正）Pr＞|z|=0.152，0.152＞0.05表明结果无统计学意义。通过Begg’s Test检测未见明显发表偏倚[21]。见图3。

2.5 THI评价 纳入使用THI评分的文献共5篇，均采用最后一次评价输出数据，共有263例患者。其中有3个研究采用药物对照，药物对照组87例，针刺实验组86例患者纳入分析，结果显示各组间异质性很小（P=0.575，I2=0.0%），故采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示针刺治疗组治疗后耳鸣残疾度改善明显高于药物对照组（SMD=-0.76，95%CI：-1.07～-0.45，Z=4.79，P＜0.01，I2=0.0%），结果具有统计学差异。森林图见图4。其余两个研究采用假针刺对照，假针刺对照组43例，针刺组47例纳入分析，结果显示两组间异质性显著（P=0.006，I2=86.6%），且无法排除其异质性，进行Meta分析需谨慎。Jeon等[6]的研究结果表明针刺与假针刺对于改善耳鸣残疾度没有显著差异，而Laureano等[17]的研究结果表明，针刺相对于假针刺而言有明显改善耳鸣残疾度的作用。

图2 针刺治疗组VS药物对照组的Meta分析

图 3 Begg’s Test漏斗图

3 讨论

图4 针刺组VS药物组基于THI的Meta分析

本研究纳入的2017年1月31号之前针刺治疗耳鸣的CCT和RCT文献中有10篇采用耳鸣程度分级与疗效评定标准[7,9-16,20]，这10篇文献均以西药为对照组干预措施。对此10篇文献的Meta分析结果表明针刺疗法对耳鸣的疗效高于对照组（常规西药）。然而目前尚无确切证据表明这10个研究中所使用的对照药物对耳鸣有疗效。在针刺方法、穴位组合、针刺疗程、针刺刺激量等方面，各研究间各有不同，虽然Meta分析表明不存在统计学异质性（I2=0.0%），但是不同研究之间针刺周期、针刺时间间隔、针刺选穴组方、指标测量等方面的不同可能导致潜在的方法学异质性。纳入文献中有5篇采用THI作为结局指标[6,10,12-13,17]，对其中采用药物对照的3篇文献进行的Meta分析结果表明针刺疗法对于耳鸣残疾度的改善优于常规西药。但是同样的对照组所使用的常规西药对于耳鸣的疗效并无确切证据支持。在所有纳入的RCT和CCT研究中没有研究表明针刺治疗耳鸣有任何的严重副作用，最多只有短暂的轻微疼痛或者皮下轻微出血。

本研究还存在一些局限性。首先，本次Meta分析纳入的文献语言限定为中文和英语，可能导致一定的发表偏倚，未来类似研究中可与具有其他语言能力的合作，以期纳入如韩语、日语等其他语言的文献；第二，虽然已经尽了最大努力进行检索，但仍然无法确保所有符合标准的文献都已经被纳入；第三，许多RCT或CCT研究由于没有明确公认的结局指标而被排除，这也可能导致一定的发表偏倚。值得一提的是国内外对于治疗耳鸣尚未有一个统一的疗效标准，导致研究之间常常不具有可比性。建立一个公认明确的耳鸣疗效标准有利于研究之间的横向对比与数据荟萃，亦是未来研究中的应当关注的重点。

综上所述，通过对纳入文献的Meta分析可知针刺疗法治疗耳鸣有效，且效果高于药物疗法，另外针刺疗法对于耳鸣残疾度的改善作用优于常规西药。但是此次纳入的文献质量普遍不高，加之国内外对于耳鸣疗效评价标准并不相同，并且文献样本数量不足，故而本次研究结果可能存在一定程度的偏倚。针刺治疗耳鸣有效性尚处于低证据程度。尚需高质量的多中心、随机、双盲、对照临床试验进一步研究证实。