理气活血滴丸治疗冠心病心绞痛随机双盲Ⅱ期临床研究

高改地，何庆勇，陈新宇，钱海凌，杨蕊琳，刘超峰，孙旭，李军

理气活血滴丸（原名米槁心乐滴丸）是由米槁、冰片、川芎、薤白4味药材制成的中药复方制剂，具有芳香温通，行气止痛功效，主治胸痹（冠心病心绞痛）。前期药理试验证明理气活血滴丸，能增加离体心脏冠脉流量、减慢心率、降低心肌收缩力，还能延长小鼠缺氧存活时间，缓解疼痛，提高小鼠痛阈值[1,2]。按照国家药品食品监督管理局的要求，进行理气活血滴丸治疗冠心病心绞痛（心阳不足，心血瘀阻证）随机双盲平行对照多中心Ⅱ期临床试验，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组连续入选2004年2月～2004年7月于中国中医科学院广安门医院，湖南中医学院第一附属医院，广西中医学院第一附属医院，贵阳中医学院第一附属医院，陕西省中医药研究院附属医院治疗的冠心病患者240例。其中，男性80例，女性160例，年龄33～71（59.77±7.98）岁。诊断标准：①西医诊断标准：冠心病及稳定性心绞痛诊断标准参照国际心脏病学会缺血性心脏病的命名及诊断标准[3]，稳定性心绞痛分级、分度标准参照加拿大心血管病学会制定的标准[4]；②中医诊断标准：参照中华人民共和国中医行业标准（ZY/T001001.994）中《中医病症诊断疗效标准》胸痹心痛诊断依据制定；③中医辨证标准：心阳不足，心血瘀阻证：胸闷，胸痛，甚则胸痛彻背，感寒痛甚，呼吸不畅，舌苔白舌质淡或暗，脉沉细。纳入标准：诊断为稳定性心绞痛，中医辨证为心阳不足，心血瘀阻证，每周发作2次以上的患者；心电图有缺血改变或运动试验阳性患者；年龄在18～70岁者；签署知情同意书者。病人排除标准：经检查证实为冠心病急性心肌梗死以及其他心脏疾病、重度神经官能症、更年期症候群、颈椎病所致胸痛者；不稳定型心绞痛；合并重度高血压、重度心肺功能不全、严重心律失常、肝肾功能障碍及患有造血系统疾病者；妊娠或准备妊娠、哺乳期妇女；过敏体质或对多种药物过敏者；正在参加其他临床试验患者。随机分为复方丹参滴丸对照组和理气活血滴丸治疗组。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法采用双盲双模拟给药方法，治疗组给予理气活血滴丸，理气活血滴丸，25 mg/粒，口服，10粒，3/d；批号：20031118。对照组给予复方丹参滴丸，复方丹参滴丸，25 mg/粒，口服，10粒，3/d；批号：20031010，药品均由贵州民族药业股份有限公司提供。严格按照双盲试验要求，试验药品和对照药品剂型包装一致。疗程4周。观察期间，禁止加服其他治疗冠心病心绞痛的中、西药物（硝酸甘油除外）。

1.2.2 随机与盲法随机：采用区组随机化方法。分治疗组、对照组。借助SAS统计软件PROC PLAN过程语句，给定种子数，两组分别产生120例受试者所接受处理（试验药和对照药）的随机安排，即列出流水号为001-240所对应的治疗分配（即整体随机编码表）。每一中心各分配48例编号药品。盲法：采用两级盲法设计，第一级为编号所对应的处理（盲底），第二级为两处理组所对应的代号（随机指定为A或B，二级盲底）。两级盲底分别单独密封，各一式两份，分别存放于中国中医科学院广安门医院药品临床研究基地办公室和贵州民族药业股份有限公司。紧急情况个别病例揭盲规定：出现严重不良事件、或死亡、或需紧急抢救时，由分中心的负责研究者报告监查员及主要研究者，决定是否需拆开应急信件。双盲试验失效的规定：盲底泄露或应急信件拆阅率超过20%。

1.2.3 疗效评价标准

1.2.3.1 心绞痛及心电图疗效心绞痛及心电图疗效参照《中药新药临床试验指导原则》制定[5]，心绞痛疗效评分标准如下：疗效指数（e）＝（疗前积分－疗后积分）/疗前积分×100%。疼痛程度、发作次数和持续时间3项积分总和变化用于评价心绞痛症状疗效：显效：e≥70%，症状改善明显；有效：30%≤e＜70%，症状有一定改善；无效：e＜30%；加重：e＜10%。心电图疗效判定标准：①显效：心电图恢复至“大致正常”或达到“正常心电图”。②有效：ST段的降低，以治疗后回升0.05 mV以上，但未达到正常标准，在主要导联倒置T波改变变浅（达25%以上者）；或T波由平坦变直立，房室或室内传导阻滞改善者。③无效：心电图基本与治疗前相同。④加重：ST段较治疗前降低0.05 mV以上，在主要导联倒置T波加深（达25%以上），或直立T波变平坦，平坦T波变倒置，以及出现异位心律，房室传导阻滞或室内传导阻滞。

1.2.3.2 硝酸甘油停减情况判定心绞痛发作时不服用消心痛、鲁南欣康、德明、心痛定，含服硝酸甘油以缓解症状。硝酸甘油停减情况由研究者按以下标准判定：①停药：治疗后完全不用含服硝酸甘油。②减药：治疗后较治疗前每天硝酸甘油用量减少50%以上。③不变：治疗后较治疗前每天硝酸甘油用量减少不足50%或用量增多。停减率=（疗后停减例数／疗前用药例数）×100%

1.2.3.3 中医证候疗效评定通过积分以疗效指数判定。疗效指数（e）=（疗前积分-疗后积分）/疗前积分×100%。①显效：疗效指数（e）≥70%。②有效：30%≤e＜70%。③无效：e＜30%。④加重：e＜10%。

1.2.3.4 单项症状疗效①消失：症状消失；②改善：治疗后积分值下降，但未消失；③不变：治疗后积分值未改变；④加重：治疗后积分值升高。

1.2.5 安全性评价①一般体检项目（疗前、疗后第2、4周）；②血、尿、便常规化验（治疗前后分别检测1次）；③肝（ALT）、肾功能（BUN，Cr）检查（治疗前后分别检测1次）；④全身反应（随时记录）。

1.2.6 平板运动评价运动试验阳性按以下标准判定（符合以下任一条者为阳性）：运动中或运动后出现ST水平型或下垂型下降≥0.1 mv（J点后80 ms）；运动中或运动后ST呈现损伤型抬高≥0.1 mv；出现典型心绞痛；运动时收缩压较安静时或前一级运动时下降＞10 mmHg；运动后舒张压降低20 mmHg或心率减少20 次/min；U波倒置。

1.3 统计方法所有数据均采用SAS 6.12统计学软件进行分析。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组内前后差异采用配对t检验比较，两组治疗前后的变化采用方差分析（ANOVA）和Wilcoxon秩和检验比较。计数资料采用频数（构成比）表示，两组治疗前后的变化采用CMH检验或非参数检验。ITT为意向性分析集，是对所有符合方案要求经随机分组进入研究，开始治疗的病例进行统计分析（包括对脱落病例的评价），以评价总的处理效果，本文中为240例；PP为符合方案数据集，只对依从性好，遵照方案基本完成治疗计划的受试者进行统计分析，评价处理措施的效能，本文中是221例。 所有的统计检验均采用双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。统计由第三方北京大学第一医院医学统计教研室完成。

2 结果

2.1 受试者分布与完成情况本研究共入组受试者240例，两组各120例，全部受试者均进入ITT数据集和安全性分析。理气活血滴丸组有112例受试者进入符合方案数据集（PP），复方丹参滴丸组有109例受试者进入符合方案数据集（PP）（表1）。

2.2 一般资料比较两组患者治疗前年龄、性别、病程、心绞痛发作次数、中医证候总积分、硝酸甘油使用情况比较，差异无统计学意义（P均＞0.05）（表2）。

2.3 心绞痛疗效治疗4周后治疗组与对照组两组的心绞痛总有效率分别为67.24%和50.43%，结果显示两组差异有统计学意义（P＜0.05），ITT与PP结果相似（表3）。心绞痛症状总分（疼痛程度、发作次数、持续时间分值之和）：ITT人群，4周治疗结束时，试验组和对照组症状总分分别较治疗前下降4.88分、3.57分，组内比较差异有统计学意义（P＜0.05）；理气活血滴丸组下降幅度大于复方丹参滴丸组，二者比较差异有统计学意义（ITT：P=0.005，PP：P=0.006），PP人群与ITT人群结果相似（表4）。

2.4 硝酸甘油停减率治疗4周后试验组和对照组硝酸甘油停减率分别为80%和70.21%，按中心分层的CMH检验结果显示，两组差异无统计学意义（ITT：P=0.104，PP：P=0.050），PP人群与ITT人群结果相似（表5）。

表1 入组病例及安全性、有效性分析人群

表2 两组患者一般资料比较（ITT）

表3 两组心绞痛有效率比较

表4 两组治疗前后心绞痛症状总分变化

表5 两组硝酸甘油停减率比较

2.5 心电图疗效治疗组和对照组治疗4周后心电图改变有效率分别为74.14%和45.05%，两组比较差异有统计学意义（P=0.001），PP人群与ITT人群结果一致（表6）。

2.6 中医证候评分及疗效4周末治疗组和对照组有效率分别为84.17%和77.50%，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05），PP人群和ITT人群结果一致（表7）。

2.7 中医症状疗效治疗4周末，在胸痛评分和气短评分中，二组组间差异有统计学意义（P＜0.05）；在胸闷、心悸、畏寒评分中，二组比较差异无统计学意义（表8）。

2.8 两组治疗前后运动试验比较两组患者共有32 例（治疗组17例，对照组15例）进行了运动试验。结果表明治疗组与对照组运动试验阳性率在基线、4周末以及4周末与基线变化组间比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05）（表9）。

2.9 两组不良反应比较本研究未发现与治疗组药物有关的实验室指标异常。共发生2例不良事件，治疗组与对照组各1例。其中治疗组1例患者出现皮疹，经判断与治疗组药物肯定有关；对照组出现1例腹痛，经判断可能与对照组药物有关。

3 讨论

冠心病心绞痛属于中医学“胸痹”、“心痛”等证的范畴。关于胸痹的临床表现，早在《内经》就有记载，《灵枢·五邪》说：“邪在心，则病心痛” 。冠心病心绞痛与血瘀密切相关。正如《素问·痹论》说：“心痹者，脉不通”“痹，……在于脉则血凝而不流”，瘀血阻于心脉，不通则痛，故发为胸痹心痛。冠心病心绞痛还与心阳不足密切相关。《医门法律》说“胸痹心痛，然总由阳虚，故阴得乘之”。《类证治裁·胸痹》亦说：“胸痹胸中阳微不运，久则阴乘阳位而为痹结也”，强调了心阳不足，阴寒凝滞为发生胸痹心痛的主要原因。可见心阳不足，心血瘀阻是冠心病心绞痛的主要病机之一。

理气活血滴丸由米槁、冰片、川芎、薤白4味中药组成，方中米槁性微温，味甘辛，能温中散寒、理气止痛；薤白温阳散结，行气导滞；川芎行气活血；冰片开窍止痛，4药合用具有辛温通阳，行气止痛功效[6]。全方谨守冠心病心绞痛心阳不足，心血瘀阻病机，标本兼治，达到心阳气得复，心瘀血即除，血脉畅通，心痛得愈的疗效。理气活血滴丸是一种用于防治冠心病心绞痛（胸痹）的现代中药复方制剂。本研究采用上市多年的复方丹参滴丸作为阳性对照，既往研究[7,8]表明复方丹参滴丸在改善冠心病心绞痛和心电图方面的疗效优于消心痛和复方丹参片，且不良反应少，耐受性好，是临床上公认的治疗冠心病心绞痛的有效药物。

表6 二组心电图疗效比较（n，%）

表7 二组患者中医证候评分比较（n，%）

表8 二组患者中医症状比较（x±s）

表9 两组运动试验阳性率情况（n，%）

本研究是理气活血滴丸Ⅱ期临床试验，结果表明，疗效方面：理气活血滴丸治疗冠心病心绞痛心阳不足、心血瘀阻证在减轻心绞痛症状积分、改善心电图，改善胸痛、胸闷、气短、心悸、畏寒等症状方面有不同程度的作用，与复方丹参滴丸组疗效相当，特别是在减轻心绞痛症状积分、改善心电图、改善胸痛、气短症状方面优于复方丹参滴丸组。但在运动试验治疗变化中两组均与治疗前无统计学差异，这可能与Ⅱ期选择运动试验样本量太少有关，值得在Ⅲ期疗效确证研究中增加运动试验的样本量，进一步确证运动试验改善的疗效。安全性方面：本研究未发现理气活血滴丸有明显不良反应及肝肾毒副作用。

综上所述理气活血滴丸治疗冠心病心绞痛（心阳不足、心血瘀阻证），具有较好的疗效，同时具有较好的安全性，值得进行Ⅲ期临床研究，进一步确证其疗效和安全性。