肥胖相关性肾病代谢指标的特点

宗慧敏 王 霞 刘春蓓 周敏林 梁少姗 章海涛 刘志红

随着生活方式及饮食结构的改变，肥胖人群迅速扩增，肥胖是高血压、糖尿病、心血管疾病的危险因素，也加重肾脏疾病的发生、发展，成为影响健康的危险因素[1]。1974年Weisinger等[2]首次报道肥胖患者可出现大量蛋白尿，并将这种由肥胖所致肾脏病称为肥胖相关性肾病(obesity-related glomerulopathy,ORG)。ORG起病隐匿，可出现不同程度蛋白尿，伴或不伴肾脏功能受损，缺乏患者和临床医师重视，加大其诊疗难度。肥胖患者常常出现各种代谢紊乱，包括高血压、糖代谢异常、脂代谢异常和尿酸代谢异常等。研究发现代谢综合征是ORG的重要发病机制之一，且增加肾小球硬化比例[3]。目前国内较少研究ORG患者各种代谢指标临床特点，故本研究通过回顾性分析ORG患者临床及病理特征，并对各种代谢紊乱进行描述和分析。

对象和方法

研究对象选取2012年5月到2016年5月在南京总医院国家肾脏疾病临床研究中心经肾活检明确诊断ORG并符合以下条件者共108例：(1)体质量指数(BMI)≥28 kg/m2；(2)临床表现为不同程度的蛋白尿，无肉眼血尿及明显镜下血尿；(3)病理表现为肾小球肥大，伴或不伴局灶节段性肾小球硬化(FSGS)，免疫荧光表现为寡免疫复合物沉积，可伴IgM和C3非特异性沉积或节段沉积；(4)排除：内分泌性肥胖、药物性肥胖和糖尿病；合并有其他肾脏疾病，如IgA肾病、膜性肾病、糖尿病肾病等；临床资料严重不全者。

临床资料和实验室检查临床资料包括年龄、性别、BMI、吸烟史、肥胖时间、蛋白尿起病日期、血压、服药史。肾活检时实验室检查包括：尿蛋白定量、肾小管功能指标等尿液检查；血糖、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、尿酸、肌酐、肾脏超声；病理资料：所有患者均取PSA染色正切的肾小球，置物镜×200(显微镜产自Nikon公司)，使用Simple PCI软件，计算肾小球直径和面积，并描述小球硬化、间质纤维化、血管病变等病理指标。

相关定义肥胖：BMI≥28 kg/m2，其中轻度肥胖：28 kg/m2≤BMI<30 kg/m2，中度肥胖：30 kg/m2≤BMI<35 kg/m2，重度肥胖：BMI≥35 kg/m2。高血压为收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg，根据活检时的收缩压和舒张压计算平均动脉压(MAP)，具体为平均动脉压=(收缩压+2×舒张压)/3，正常范围为70～105 mmHg。糖代谢异常为空腹血糖受损(6.1 mmol/L≤空腹血糖<7.0 mmol/L)或糖耐量异常(7.8 mmol/L≤OGTT 2h血糖<11.1 mmol/L)。脂代谢异常定义为高TC血症(TC≥5.2 mmol/L)、高TG血症(TG≥1.7 mmo/L)、高LDL-C血症(LDL-C≥2.6 mmol/L)、低HDL-C血症(HDL-C<1.0 mmol/L)，及常规服用降脂药者[4]。高尿酸血症为男性血尿酸>420 μmol/L，女性血尿酸>360 μmol/L。

使用CKD-EPI公式计算肾小球滤过率(eGFR)，其中将eGFR <60 ml/(min·1.73m2)称为肾功能减退。尿蛋白定量<1.0 g/24h称为少量蛋白尿，≥3.5 g/24h称为大量蛋白尿，介于两者之间称为中量蛋白尿。肾小管指标包括尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)和尿视黄醇结合蛋白(RBP)两个常用指标，肾小管功能异常定义为尿NAG>16.5 U/(g·Cr)或RBP>0.5 mg/L。

研究方法采用SPSS 21.0统计软件进行统计分析。计量数据以均数±标准差或中位数(四分位数)表示，采用单因素方差分析(ANOVA)或者秩和检验；计数数据以频数、百分比表示，采用卡方检验或Fisher精确检验；采用偏相关分析变量是否存在相关。双边P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般资料108例ORG患者平均年龄(37.2±10.0)岁，以青年为主(77.8%)，男性77例(71.3%)，女性31例(28.7%)，男女比例2.5∶ 1。平均肥胖时间(12.7±7.8)年，平均BMI(31.3±2.9)kg/m2，其中轻度肥胖44例(40.7%)，中度肥胖54例(50.0%)，重度肥胖10例(9.3%)。平均血红蛋白 (150.9±17.9 g/L，吸烟者占35.2%，降脂药使用率为20.4%(表1)。

表1 肥胖相关性肾病患者的基本资料

代谢特点81例(75.0%)患者血压升高，平均收缩压/舒张压(132.8±14.6) mmHg/(83.1±11.0) mmHg，平均动脉压(99.7±11.2) mmHg。所有重度肥胖患者均有高血压，中度肥胖组42例(77.8%)血压升高，轻度肥胖组29例(65.9%)血压升高，各组高血压发生率无统计学差异(表2)。随肥胖程度增加，收缩压有增高趋势(P=0.025)。

表2 肥胖相关性肾病患者的代谢指标

OGTT：口服葡萄糖耐量试验；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇

49例患者(45.4%)出现糖代谢异常，其中44例(89.8%)为糖耐量异常，20例(40.8%)为空腹血糖受损。空腹血糖、OGTT 2h血糖、糖化血红蛋白平均为(5.3±0.8) mmol/L、(7.8±1.7) mmol/L、(5.6%±0.5%)(表2)。

本组ORG患者均有脂代谢异常比例，其中高TC血症、高TG血症、高LDL-C血症、低HDL-C血症患病率分别为36.1%、73.1%、63.9%、83.3%。各血脂指标水平在不同肥胖组无明显差异(表2)。校正年龄、性别和是否服用降脂药后，TC、TG、LDL-C、HDL-C与BMI无明显相关(P>0.05)。77例(71.3%)患者合并脂肪肝，与肥胖程度无关。

65例(60.2%)患者合并高尿酸血症，平均血尿酸(425.8±96.4) μmol/L，组间无统计学差异(表3)。本研究发现17例(15.7%)患者合并肾结石(13.0%)或肾结晶。

肾脏损害特征本研究ORG患者发现蛋白尿距就诊中位时间8(2～38)月(表1)，中位尿蛋白定量1.4(0.9～2.0) g/24h，以中量蛋白尿为主(62.0%)，而少量蛋白尿和大量蛋白尿分别占28.7%、9.3%，随着肥胖程度增加蛋白尿增多(P=0.004)(表3)。本研究所有患者均无低蛋白血症，其平均血清白蛋白(44.8±3.3) g/L，大量蛋白尿者平均血红蛋白(42.6±2.5) g/L。8例(7.4%)患者出现肾功能减退，血清肌酐平均(80.3±29.1) μmol/L、eGFR平均为(101.2±23.5) ml/(min·1.73m2)。肾小管功能：18例(16.7%)尿NAG酶升高，44例(40.7%)尿RBP升高。

表3 肥胖相关性肾病患者的肾脏损害指标

eGFR:估算的肾小球滤过率；NAG酶：N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶；RBP：视黄醇结合蛋白；FSGS：局灶节段性肾小球硬化

肾脏病理平均双肾长径左(113.6±8.1) mm、右(112.6±8.4) mm，肾脏长径随肥胖程度增加呈现增长趋势(P<0.05)。所有患者光镜下均提示肾小球体积增大，肾小球直径、肾小球面积平均为(211.4±15.6) μm、(35 286±5 221)μm2。中位球性硬化比例为12.6%(4.7%～23.0%)，中位节段硬化比例为2.8%(0～8.1%)，肾小球肥大合并FSGS占51.9%。7例(6.5%)患者间质无纤维化表现，90例(83.3%)患者间质轻度纤维化(病变范围<25%)，仅1例(0.9%)患者出现间质重度纤维化(病变范围>50%)。73例(67.6%)患者小动脉透明变性，以节段透明变性为主，54例(48.1%)患者小叶间动脉内膜、弹力层增厚。

讨 论

随着肥胖的流行趋势日益严峻，2001年报道ORG的发病率在10年内增加了10倍[5]，本中心既往研究发现2002年到2006年经肾活检诊断ORG比例从0.62%升至1.0%[6]。目前研究认为ORG的发生是多种代谢异常共同作用的结果，但目前尚缺乏ORG患者代谢异常特征的系统性描述。

本研究观察的108例患者均经肾活检诊断ORG，以青年男性为主，与既往研究相似[6]。肥胖对健康损害是一个长期缓慢的过程，本研究 ORG患者平均肥胖时间(12.7±7.8)年，发现蛋白尿距就诊中位时间为8(2～38)月，而蛋白尿程度与肥胖成正相关，与文献报道BMI是蛋白尿预测因子[7]观点一致。与既往文献资料相比，本中心ORG患者肥胖程度(BMI 31.3 kg/m2vs41.7 kg/m2)、蛋白尿水平(1.4 g/24hvs4.1 g/24h)及大量蛋白尿比例(9.3%vs47.9%)均低于美国患者[5]。本研究发现ORG患者平均eGFR (101.2±23.5) ml/(min·1.73 m2)，仅7.4%的患者出现肾功能减退，近半数患者出现肾小管功能受损，而肾小管受损的可能原因为非酯化脂肪酸与白蛋白结合引起小管细胞萎缩[8]。病理上，患者均出现肾小球肥大，超过半数ORG患者见FSGS改变，但节段硬化程度较低。与糖尿病肾病血管病变相似，ORG患者可见血管节段透明性病变、弹力层增厚。

众所周知，ORG患者常常合并代谢异常。本研究发现75%的ORG患者合并高血压，以收缩压升高为主，且随着肥胖程度增加而增高。控制血压是控制蛋白尿、延缓慢性肾脏疾病(CKD)进程的有效手段之一[9]。本中心既往对112例ORG患者和135例体重正常健康人进行研究，发现胰岛素抵抗与ORG患病率显著相关(OR=1.384，P=0.018)，并且与蛋白尿水平呈正比(r=0.536，P<0.001)[10]。本研究发现45.4%患者出现糖代谢异常，空腹血糖受损比例为18.5%，糖尿量异常比例为40.7%，近半数患者出现糖代谢异常。意大利一项多中心回顾性研究47 177例2型糖尿病患者，随访4年研究发现高TG和(或)低HDL-C是2型糖尿病发展为糖尿病肾病的独立危险因素[11]。本研究ORG患者是否进展至2型糖尿病需进一步随访观察，同时高TG血症和低HDL-C血症需引起关注。

普通居民中高TC、高TG、高LDL-C、低HDL-C血症发生率分别为6.2%、14.9%、2.8%、29.5%，血脂异常总患病率为43.7%[12]。肥胖通常伴脂代谢异常，以TC和LDL-C升高，HDL-C降低为主要特征。本研究ORG患者血脂异常比例高达100%，血脂异常比例高于普通人群，其中高TG血症、低HDL-C血症尤为突出。肥胖导致血脂异常的可能原因：肥胖患者饮食结构不合理，外源性脂肪摄入增多脂肪组织导致空腹游离脂肪酸释放增加，促使脂肪肝形成和VLDL颗粒释放，干扰肝内脂肪代谢，导致血液中内源性TG增多，同时促进内源性TG增加，并且通过HDL转运入血；肥胖时HDL通过胆固醇酯转移蛋白和各种脂肪酶作用形成小致密HDL更容易被代谢和清除[13]。然而，在校正年龄、性别和是否服用降脂药的情况下，发现血脂异常与BMI无明显相关。肥胖的本质是脂肪细胞体积增大和(或)脂肪细胞数目增多，而血脂异常的形成机制不仅仅脂肪细胞参与，故肥胖程度与血脂不成正比。

国内曾报道IgA肾病的高尿酸血症检出率为31.9%，高于普通人群的10%～15%[14]。本研究ORG患者的高尿酸血症患病率为60.2%，远超过IgA肾病。肥胖患者因摄入和消耗能量失衡，造成过多的脂肪积蓄，新陈代谢中核酸总量增加，尿酸作为核酸代谢的产物合成增加；肥胖过程中，脂肪细胞溶解释放大量游离脂肪酸，引起酮酸增加，近曲小管尿酸排泄减少[15]。研究发现血尿酸每升高60 μmol/L(1 mg/dl)，肾脏病风险增加7%～11%[16]。既往本中心对1 126例成人IgA肾病患者长期预后研究发现高尿酸血症是肾脏预后的独立危险因素。故积极控制血尿酸水平尤为重要，2017年中国肾脏疾病高尿酸血症诊治的实践指南建议合并痛风的CKD患者血尿酸控制在<360 μmol/L，严重痛风者控制在<300 μmol/L，其他患者控制在年龄、性别对应的正常范围，且不建议应用药物长期控制血尿酸180 μmol/L[17]。

中国成人肾结石患病率为5.8%，其中男性患病率为6.5%，女性患病率为5.1%[18]。本研究发现ORG患者肾结石患病率为13.0%，男性肾结石患病率为14.3%，女性肾结石患病率为9.7%，均高于普通人群。一项前瞻性研究表明男性、女性超重组及肥胖组肾结石发病率分别是体重正常组的1.14倍、1.17倍，肥胖是男性和女性发生肾结石的共同危险因素[19]。ORG患者中高尿酸血症比例较高，而尿酸代谢紊乱与尿酸结石关系密切。ORG患者肾结石是否以尿酸结石为主，其形成机制和对肾脏预后的影响需要更多研究。

综上所述，ORG发病人群以青年男性为主，且肥胖史较长，以中度肥胖多见；临床表现为非大量蛋白尿为主，少数患者出现肾功能减退，近半数可出现肾小管功能受损；病理表现肾小球肥大、FSGS，但其节段硬化程度较低，与本中心既往研究相似[6]。本研究发现ORG患者合并多种代谢异常，包括高血压、糖代谢异常、血脂代谢异常和尿酸代谢异常等。其中血脂代谢异常最为突出，以TG升高、HDL-C降低为主，且血脂指标与BMI无明显相关。此外，ORG患者高尿酸血症、肾结石患病率明显高于普通人群。本研究回顾性ORG患者临床表现和病理特征，重点关注ORG患者合并代谢紊乱的临床特点，有助其早期诊断和对症治疗。临床医师需加强ORG患者合并代谢紊乱的干预，完善ORG随访研究以揭示该疾病的预后及影响预后的相关因素。