无氟喹诺酮类抗菌新药——奈诺沙星

郝 敏， 秦晓华

作者单位： 复旦大学附属华山医院抗生素研究所，国家卫计委抗生素临床药理重点实验室，上海 200040。

奈诺沙星（nemonoxacin， TG-873870）是由太景（TaiGen）生物科技公司研发的一种新型C-8甲基无氟喹诺酮类药物，并由该公司授权予浙江医药股份有限公司在中国大陆生产与销售。现应用者为苹果酸奈诺沙星（nemonoxacin malate），与沿用的喹诺酮类抗菌药物相比，奈诺沙星对革兰阳性球菌具有更高的抗菌活性。该药的口服制剂于2014年在中国台湾地区首先上市，2016年在中国大陆批准生产并上市[1]，其注射剂的Ⅱ、Ⅲ期临床试验现已完成，申请注册生产中。奈诺沙星C-8位点比沿用的喹诺酮类多一个甲基基团（图1），使得与拓扑异构酶Ⅳ和Ⅱ均能结合，从而抗菌谱更广，诱导耐药减少[2-3]。现对苹果酸奈诺沙星（简称奈诺沙星）的抗菌活性、临床药动学和临床应用的概况作一综述。

1 抗菌活性

1.1 体外药效学（PD）

图1 奈诺沙星化学结构

奈诺沙星对革兰阳性球菌，特别是耐多药革兰阳性球菌，包括青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA），特别是社区获得MRSA（CA-MRSA）、甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）具有高度抗菌活性[3-5]，且抗菌活性高于氟喹诺酮类[6]；奈诺沙星对肠球菌属细菌具有良好的抗菌活性，亦较氟喹诺酮类抗菌活性强[6]。奈诺沙星对非典型病原体，如肺炎支原体、肺炎衣原体和沙眼衣原体等，具有良好的体外抗微生物活性[6-8]。奈诺沙星对肠杆菌科细菌和多数不发酵糖革兰阴性杆菌的抗菌作用与其他受试喹诺酮类大致相仿或略差[6，9-10]。见表1、表2、表3。

有报道显示，奈诺沙星对幽门螺杆菌的MIC90（0.25 mg/L）值比环丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星等低1～2个药物浓度梯度[11]。喹诺酮类药物中，奈诺沙星对临床分离艰难梭菌的抗菌活性强于莫西沙星、吉米沙星、左氧氟沙星和环丙沙星[12-13]。有研究进行了奈诺沙星对20多种诺卡菌属分离株的体外药敏试验，在受试的喹诺酮类药物中，奈诺沙星的MIC90值最低（0.5～8 mg/ L）[14-15]。而奈诺沙星对结核分枝杆菌的抗菌活性弱于其他喹诺酮类药物[16]。

表1 奈诺沙星与对照药对革兰阳性菌临床分离菌株的体外抗菌活性

表1 （续）

奈诺沙星不易产生诱导耐药。奈诺沙星和数种氟喹诺酮类抗菌药物诱导肺炎链球菌产耐药性试验中，经3～4轮诱导，环丙沙星、加诺沙星对受试肺炎链球菌的MIC值均上升256倍，而奈诺沙星仅上升8倍，环丙沙星、加诺沙星和加替沙星诱导耐药菌株在喹诺酮类耐药热点基因区域parC和gyrA发生突变，而奈诺沙星诱导耐药株突变发生于gyrA、gyrB和parE，而肺炎链球菌喹诺酮类耐药的关键基因parC未发生突变[17]。

表2 奈诺沙星与对照药对革兰阴性菌临床分离菌株的体外抗菌活性

表2 （续）

表3 奈诺沙星与对照药对非典型病原体临床分离菌株的体外抗菌活性

1.2 动物体内药效学

用小鼠系统性感染和局部（肺部和上尿路）感染的模型评估奈诺沙星体内的抗菌有效性，以左氧氟沙星作为对照药物[18]。在造模中所用菌株分别为MSSA、MRSA、左氧氟沙星耐药和甲氧西林耐药头状葡萄球菌、青霉素中介、耐药肺炎链球菌（PISP、PRSP）、万古霉素耐药肠球菌（VRE）和大肠埃希菌。在系统性感染模型中，奈诺沙星对除大肠埃希菌以外的所有受试菌ED50值均低于对照药左氧氟沙星（P＜0.01）[18]，提示奈诺沙星动物体内抗菌活性高于左氧氟沙星。

在小鼠肺炎模型中，奈诺沙星对PRSP的抗菌活性高于等剂量左氧氟沙星（在20 mg/kg的用药剂量时，奈诺沙星和左氧氟沙星Log10cfu/g数值分别为2.93和4.34，用药剂量为10 mg/kg时，奈诺沙星和左氧氟沙星Log10cfu/g数值分别为4.01和4.76，而在用药剂量为5 mg/kg时，奈诺沙星和左氧氟沙星Log10cfu/g数值分别为4.81和6.29），但所有剂量组P值均＞0.05[18]。

2 临床药动学（PK）

2.1 口服制剂

在中国和美国完成的健康志愿者单剂和多剂给药的PK研究结果显示，单剂给药后，奈诺沙星峰浓度（Cmax）在给药500～1 500 mg范围内与剂量呈比例增高[19]。空腹单剂口服后，奈诺沙星可在服药后1～2 h达到Cmax[19-22]。绝对生物利用度为106%，表明本品口服吸收完全[23]。奈诺沙星的平均血浆蛋白结合率为16%左右[19-20]。奈诺沙星表观分布容积（Vz/F）（单剂给药500 mg时，Vz/F为3.81～4.25 L/kg）超过了研究人群的个体总体积，表明奈诺沙星和氟喹诺酮类药物相似，具有组织分布广的特点[19-20]。奈诺沙星的消除半衰期10～15 h，约60%～75%药物在24～72 h内以原型经肾脏排泄[19-21]。

多剂量PK试验结果显示，给药第1天和第10天的奈诺沙星血浆浓度相似，3 d时达到稳态浓度。连续给药10 d后平均蓄积因子＜10%，此表明多剂口服奈诺沙星后无明显药物蓄积[20，22]。当单剂剂量≥500 mg时，奈诺沙星游离血浆浓度在给药后24 h内可维持在0.5 mg/L，该浓度大于奈诺沙星对大多数革兰阳性菌的MIC90值[22]。

进食高脂餐后口服奈诺沙星500 mg可使健康志愿者药物达峰时间延迟3 h，AUC降低18%。患者群体药动学（PPK）结果显示，进普通餐和空腹给药的Cmax、Tmax和AUC值间差异较小。因此，进食对本品吸收的影响轻微[23]。

2.2 注射剂

在中国已完成奈诺沙星氯化钠注射液健康志愿者单剂和多剂给药的PK研究结果显示，奈诺沙星注射剂单剂250、500和750 mg静脉滴注给药后，其Cmax分别为4.83、7.15和11.03 mg/L。AUC0-72h分别为17.05、39.30和61.98 mg·h/L。半衰期分别为11.1、10.9和10.5 h。给药后72 h内药物自尿中排出给药量的64.93%～77.17%[24]。

在中国健康志愿者中进行的每日1次给药，连续10 d的奈诺沙星注射剂多剂给药临床试验中，当输注速率为5.56 mg/min时500 mg和750 mg组达到稳态后的Cmax分别为（9.60±1.84）mg/ L和（11.04±2.18）mg/L， AUC0-24h_ss分别为（44.03±8.62）mg·h/L和（65.82±10.78）mg·h/ L。而当输注速率为4.17 mg/min时，500、650和750 mg组达到稳态后的Cmax分别为（7.13±1.47）、（8.17±1.76）和（9.96±2.23）mg/L， AUC0-24h_ss分别为（40.46±9.52）、（54.17±12.10）和（71.34±17.79）mg·h/L。给药10 d后，所有剂量组均未出现药物蓄积[25]。

3 PK/PD研究

体外抗菌试验结果显示，奈诺沙星为浓度依赖性抗菌药物，其与疗效相关PK/PD指数为AUC/MIC和Cmax/MIC。体外PK/PD模型研究结果表明，奈诺沙星对肺炎链球菌的杀菌效果与fAUC0-24h/MIC、fCmax/MIC、f%T＞MIC均有良好的相关性，对于MIC值较高的菌株，该药为浓度依赖性，24 h内细菌载量下降3个Log值的PK/PD靶值分别为fAUC0-24h/MIC=47.05、fCmax/MIC=5.07，该结果与沿用喹诺酮类抗菌药物PK/PD靶值（fAUC/MIC90=25～63或f Cmax/MIC90=8～10）相近[26]。奈诺沙星对金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌等其他常见病原菌的PK/PD靶值尚未见文献报道，已有的体外靶值尚需进一步经体内PK/PD研究验证。

健康人体内PK/PD研究结果显示，静脉滴注奈诺沙星500 mg，每日1次连续10 d给药，对于青霉素敏感肺炎链球菌（PSSP）和PRSP，其PK/PD指数值均能达到fAUC0-24h/MIC90≥378、fCmax/MIC90≥67；对于MRSA，PK/PD指数值可达fAUC0-24h/MIC90≥51、fCmax/MIC90≥8。以fAUC0-24h/MIC90≥47.05作为靶标进行Monte Carlo模拟，奈诺沙星对肺炎链球菌（包括PSSP， PISP， PRSP）的累积反应分数（cumulative fraction of response，CFR）≥99.99%；对于MIC≤0.36 mg/L的菌株，其达标概率（probability of target attainment，PTA）可达99%以上。对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、MSSA的CFR均高于90%，对MRSA为85%，提高剂量至750 mg/d后可达95%以上。 以fCmax/MIC90=5.07作为靶标，奈诺沙星对肺炎链球菌的CFR为100%；对于MIC≤0.72 mg/L的菌株，其PTA可达98%以上。对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、MSSA、MRSA的CFR均高于95%[25]。该研究结果提示，奈诺沙星治疗肺炎链球菌感染社区获得性肺炎（CAP）可获得良好的临床和微生物疗效。

4 临床应用

奈诺沙星口服制剂已经在美国、中国（包括大陆和台湾）、南非等国家和地区完成4项Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。包括3项CAP患者临床试验，以及1项在糖尿病足感染患者中小样本临床研究。3项CAP的临床试验中，2项Ⅱ期临床试验和1项Ⅲ期临床试验。目前国内批准生产并上市的奈诺沙星胶囊的适应证为适用于治疗对奈诺沙星敏感的由肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯菌以及肺炎支原体、肺炎衣原体和嗜肺军团菌所致的轻、中度成人（≥18岁）CAP。

国外随机双盲多中心Ⅱ期CAP临床试验，比较奈诺沙星（500 mg和750 mg 1次/d给药，疗程7 d）与左氧氟沙星（500 mg 1次/d给药，疗程7 d）治疗265例轻、中度CAP成人患者的有效性[27]。在可评估的意向分析集（ITT），奈诺沙星750 mg组、500 mg组和左氧氟沙星500 mg组的临床治愈率分别为89.9%、87.0%和91.1%。在符合方案集（PP），3组临床治愈率分别为91.7%、87.7%和90.3%。结果PP集奈诺沙星750 mg组的疗效非劣效于左氧氟沙星500 mg组。对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等主要病原菌的清除率均高[27]。

基于中国人群的随机双盲多中心口服奈诺沙星治疗CAPⅡ期临床研究显示，治疗方案为口服奈诺沙星500 mg或750 mg，1次/d，对照药为口服左氧氟沙星500 mg，1次/d，疗程均为7～10 d。共入组患者192例，全分析集（FAS）（n=168）中奈诺沙星500 mg组、750 mg组和左氧氟沙星500 mg组临床治愈率分别为93.3%、87.3%和88.5%；PP集（n=152）3组临床治愈率分别为93.0%、93.9%和88.9%。在FAS集，TOC访视数据显示奈诺沙星500 mg组与750 mg组在疗效方面均非劣效于左氧氟沙星500 mg组。在微生物学可评价患者中，奈诺沙星2组细菌清除率均为83.3%，左氧氟沙星组为80%[28]。

中国（包括大陆和台湾地区）口服奈诺沙星的Ⅲ期临床试验已完成。根据说明书，该项临床研究系口服奈诺沙星对比左氧氟沙星治疗成人CAP患者的有效性和安全性的多中心随机双盲对照研究，试验组（奈诺沙星500 mg，1次/d）与对照组（左氧氟沙星500 mg，1次/d），疗程均为7～10 d，试验组与对照组比例2∶1，实际入组患者532例。治疗结束后7～14 d（TOC访视）时奈诺沙星500 mg组临床治愈率（94.3%）非劣效于左氧氟沙星500 mg组（93.5%）[23]。

以上3项临床试验中，奈诺沙星对由肺炎支原体、肺炎衣原体和嗜肺军团菌引起的非典型病原体所致肺炎的临床治愈率分别为92.8%、95.7%和90.5%[23]。

体外和动物感染模型体内实验均证实奈诺沙星对皮肤软组织感染的主要病原菌，包括MSSA和MRSA在内的革兰阳性菌具有良好的抗菌活性。在一项单臂开放奈诺沙星治疗轻中度糖尿病足的小样本研究中，由美国和中国台湾等国家和地区参加，以奈诺沙星750 mg 1次/d口服，疗程1～4周（平均10.5 d）的方案，在可评价的23例中， 治疗结束后10～14 d的临床治愈率为95.7%和100%。病原菌阳性者，主要为金黄色葡萄球菌（包括MRSA）、无乳链球菌、化脓链球菌和粪肠球菌，其细菌清除率为75%～100%[1，29]。

5 安全性

口服奈诺沙星Ⅰ期临床试验结果显示，健康志愿者对该药有良好的耐受性和安全性。奈诺沙星口服制剂在CAP患者中开展的2项探索性临床试验（Ⅱ期）和1项确证性试验（Ⅲ期）亦显示该药不良反应少而轻微，耐受性良好。

口服奈诺沙星的370名健康志愿者中，不良反应总发生率21.1%，发生率≥1%的不良反应主要包括恶心（3.8%）、皮肤瘙痒（3.5%）、皮疹（2.4%）、头痛（1.6%）、面部潮红（1.6%）、红斑（1.4%）等临床不良反应，以及白细胞计数降低（3.5%）、尿白细胞阳性（2.4%）、丙氨酸转氨酶升高（2.4%）、血胆红素升高（1.9%）、血肌酸磷酸激酶升高（1.6%）等实验室异常[23]。

在中国（包括大陆和台湾）完成的CAP 1项Ⅱ期和1项Ⅲ期临床试验，包括477例患者（418例为奈落沙星500 mg，59例为奈诺沙星750 mg），不良反应的总发生率分别为22%和35.6%。500 mg剂量组发生率≥1%的不良反应，主要为恶心（2.9%）、呕吐（1.4%）、头晕（1.4%）等临床不良反应，以及丙氨酸转氨酶升高（5.3%）、白细胞计数降低（2.6%）、天冬氨酸转氨酶升高（1.9%）等实验室检查异常。750 mg剂量组不良反应类型与500 mg组大致相仿，但恶心、呕吐等胃肠道反应较500 mg组多见[23]。

奈诺沙星氯化钠注射液在健康志愿者中Ⅰ期临床试验结果显示，单剂递增最大耐受量为1 250 mg。与药物相关不良事件主要为注射部位局部反应，表现为局部充血性红斑，伴或不伴疼痛或瘙痒，症状轻微，并呈一过性。多剂给药（500、650、750 mg均1次/d，共10 d）后，药物相关不良事件与单剂相仿，亦主要为注射部位局部反应，此外尚有肝酶一过性升高[24-25]。

综上所述，无氟喹诺酮类药物奈诺沙星抗菌谱广，对革兰阳性球菌、非典型病原体和多数革兰阴性杆菌均具有抗菌活性，对包括耐多药菌在内的需氧革兰阳性菌抗菌活性高，优于沿用的氟喹诺酮类抗菌药物。口服奈诺沙星500 mg，1 次 / d，CAP治疗方案与左氧氟沙星500 mg，1次/d，疗程均为7～10 d的方案同样安全有效。当前该药可作为CAP的选用治疗药物之一。由于奈诺沙星对MRSA等耐多药革兰阳性菌具有良好抗菌作用的优势，即将开展的后续临床研究即奈诺沙星治疗复杂性皮肤软组织感染的临床试验，有望进一步呈现该药在治疗耐多药细菌感染中的重要临床价值。