缺血性脑卒中患者静脉溶栓后颅内出血转化的影响因素分析

石红婷，刁芳明，董亚贤，钟高贤，尧慧燕，陈霄莲

(广州医科大学附属第二医院神经内科，广东 广州 511447)

急性缺血性脑卒中是最常见的脑卒中类型，根据国家卫生部进行的全国死亡原因调查显示，卒中为发病率、死亡率和致残率最高的疾病[1-2]。阿替普酶作为一种重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator，r-tPA)，是目前世界上唯一被批准并推荐用于治疗急性缺血性卒中的一线药物，并且国外研究均证实了阿替普酶在症状出现4.5 h内用于静脉溶栓能大限度重建缺血区循环，及时疏通血管，恢复血液灌注，缩小梗死面积，改善神经功能缺损[3-4]。但是，静脉溶栓增加了颅内出血(intracranial haemorrhage，ICH)转化的风险，甚至加剧神经功能缺损程度，严重影响患者预后。本研究旨在观察急性脑卒中患者中的危险因素与静脉溶栓后颅内出血转化的相关性。

1 资料与方法

1.1研究设计：采用横断面研究调查急性缺血性脑卒中静脉溶栓的患者，采用回顾性病例系列研究，观察其危险因素与静脉溶栓后颅内出血转化间的关系。

1.2研究对象：选择2012年7月～2017年3月入住我院神经内科的急性缺血性脑卒中患者，诊断符合中华医学会神经病学分会脑血管病学组制定的标准[4]，经CT或MRI确诊。入选标准：①患者及家属知情同意静脉溶栓者；②发病时间≤4.5 h；③有可评估的神经功能损害症状，且未在短时间内改善；④无严重的心肝肾功能损害或合并出血、肿瘤或免疫系统、呼吸系统等疾病；⑤近期无行较大手术或严重外伤者；⑥愿参与该研究，且按要求至少获得3个月的随访者；⑦年龄>18岁。符合上述标准患者共125例，女53例，男72例，年龄45～85岁，平均(69.91±9.43)岁。本研究经过我院伦理委员会批准，所有患者或其家人均签署知情同意书。

1.3研究方法

1.3.1危险因素评估：入院后仔细询问患者的一般情况，既往病史：如冠心病、高血压、糖尿病、支架植入术、短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)或缺血性脑卒中史等；个人史：如吸烟、饮酒等；服药史：如是否服用抗血小板聚集药及降脂药等药物；家族史：如家族中是否存在缺血性脑卒中病史；入院后即查头颅CT或MRI，记录发病至溶栓时间，测基线患者的美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)评分、血糖浓度等；次日行空腹血检查血常规、凝血常规、生化常规、血脂组合、糖化血红蛋白等。

1.3.2安全性及有效性结局评价：主要安全性及有效性结局评价指标为卒中后24～36 h颅内出血转化及90d患者的情况。①颅内出血转化：参照欧洲卒中协作研究Ⅱ(The European Cooperative Acute Stroke Study Ⅱ，ECASS Ⅱ)标准[5]，卒中后24～36 h复查头CT或MRI影像评估出血转化。②90 d患者的情况：采用溶栓90d后改良Rankin 量表(mRS)对患者进行综合生活能力评估。0分：完全没有症状；1分：尽管有症状，但未见明显残障；2分：轻度残障；3分：中度残障；4分：重度残障；5分：严重残障； 6分：死亡。将mRS<2分视为预后良好，mRS≥2分视为预后不良[6]。

2 结果

2.1ICH的单因素分析：ICH组年龄、基线血糖浓度、基线NIHSS评分、发病至溶栓时间、血小板计数、心房颤动、既往有卒中/TIA史、既往高血压史高于NICH组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。125例缺血性脑卒中患者中有ICH 23例(18.40%)，NICH者102例(81.60%)。

2.2ICH的多因素分析：ICH作为应变量，单因素分析中差异有统计学意义的为自变量做多元Logistic回归分析，结果显示：年龄、基线血糖浓度、基线NIHSS评分、发病至溶栓时间、心房颤动为发生ICH的独立危险因素，其中基线血糖浓度与基线NIHSS评分关系最密切，基线血糖浓度高者发生ICH的风险增加4.53倍，见表2。

2.3两组患者在静脉溶栓后90 d疗效比较：两组在90 d良好预后方面比较，差异有显著统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1两组患者一般资料及治疗后90 d疗效比较

指标ICH组(23例)NICH组(102例)P值年龄(x±s,岁)70.03±9.5661.85±8.970.000男性[例(%)]15(65.22)57(55.88)0.413吸烟[例(%)]7(30.43)32(31.37)0.930饮酒[例(%)]10(43.48)25(24.51)0.067总胆固醇(x±s,mmol/L)4.51±1.424.76±1.390.439三酰甘油(x±s,mmol/L)1.26±0.381.47±0.780.212HDL(x±s,mmol/L)1.55±0.481.47±0.610.557LDL(x±s,mmol/L)2.67±0.892.72±0.790.789载脂蛋白A11.49±0.611.58±1.160.719载脂蛋白B11.25±0.491.09±0.480.153基线血糖浓度(x±s,mmol/L)10.85±1.727.03±2.120.000糖化血红蛋白(x±s,%)6.19±1.185.75±1.320.144发病至溶栓时间(x±s,min)195.82±42.38149.08±47.150.000尿酸(x±s,μmol/L)391.53±136.49387.58±98.950.873血小板计数(x±s,×109/L)173.18±48.04195.14±51.880.037D-二聚体(x±s,mg/L)1.06±0.561.10±0.980.851纤维蛋白原(x±s,g/L)3.50±1.023.17±0.970.147INR1.05±0.310.98±0.230.220既往史[例(%)] 高血压16(69.57)42(41.18)0.014 既往卒中/TIA 9(39.13)16(15.69)0.011 心房纤颤 8(34.78)11(10.78)0.004既往服药史[例(%)] 抗血小板药物2(8.69)7(6.86)0.759 他汀类药物3(13.04)6(5.88)0.230基线NIHSS评分(x±s,分)3个月mRS评分12.58±4.627.96±4.12<2分[例(%)]10(43.48)85(83.33)0.000≥2分[例(%)]13(56.52)17(16.67)0.000

注：HDL=高密度脂蛋白(high density lipoproteins,HDL)；LDL=低密度脂蛋白(low density lipoproteins,LDL)；INR=国际标准化比率(International Normalized Ratio，INR)；TIA=短暂性脑缺血发作(Transient Ischemic Attack，TIA)；NIHSS=美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)；计量资料用t检验，计数资料用χ2检验

表2影响颅内出血转化的多因素Logistic回归分析

自变量回归系数B标准误P值OR值95% CI年龄1.430.450.012.501.93～9.46既往高血压史0.860.190.181.201.07～5.98既往有卒中/TIA史0.540.150.091.010.93～5.44基线NIHSS评分2.370.520.003.621.81～11.25基线血糖浓度2.950.870.004.532.06～15.69血小板计数0.670.280.111.341.33～6.71发病至溶栓时间1.560.470.012.671.94～10.88心房颤动0.980.310.031.351.56～1.01

3 讨论

静脉溶栓后颅内出血是急性缺血性卒中患者最严重并发症，被认为是导致神经功能恶化的最主要原因之一[7]。溶栓后ICH可能与再灌注损伤脑血管完整性相关。目前相关研究报道，静脉溶栓后颅内出血的发生率有很大差异[8-9]，为10%～20%不等，而非溶栓患者中发生率仅为5%。尽管发生率不尽相同，但ICH严重影响患者预后，增加患者的死亡及伤残率。本研究结果显示，缺血性脑卒中患者的ICH发生率为18.40%，于国内外研究一致。

影响溶栓后ICH的发生机制为多种因素参与，可能涉及临床、实验室及影像学等方面。常见的危险因素有高龄、基线高血糖水平、溶栓时间、基线NIHSS评分、CT影像上早期缺血性改变等[10-12]。有研究认为年龄越大，缺血性卒中患者静脉溶栓后发生出血转化的概率越大[13-14]，高龄是ICH的一个独立危险因素。同样，本研究发现年龄与ICH存在一定的关系，发现是影响ICH的独立危险因素，高龄者出现ICH的风险增加2.50倍。考虑主要为，随着年龄增长，高龄患者身体各方面素质显著下降，全身性疾病发生率增高，血管弹性下降且变得僵硬，从而溶栓后易出血。同时本研究也发现基线NIHSS评分、发病至溶栓时间、心房颤动影响溶栓后颅内出血转化，其几率分别增加3.62、2.67、1.35倍，其原因还不完全清楚，笔者推测：①NHISS 评分反映的是卒中严重程度，较高水平NIHSS评分某种程度上提示了脑梗死面积越大或者梗死部位较重要，也强烈预示易发生ICH；②溶栓治疗的理论是挽救缺血半暗带中的脑组织出现不可逆损害之前及时再通闭塞的血管，而超过一定的时间窗，溶栓再通后的血管，在自由基受损、能量代谢障碍、细胞内钙超载及兴奋性氨基酸类神经递质的毒性作用下，易再灌注损伤，反而加重脑细胞的损伤，出现出血等不良反应；③心房颤动引起栓子体积大，血管堵塞程度高，脑梗死面积大，且重建侧支循环的能力较差等原因使得恢复血流灌注时易导致出血。因此，在脑卒中静脉溶栓预防ICH中，对于高龄、基线NIHSS评分高、溶栓时间长及心房颤动者，需更加谨慎，并提前采取防治对策，将有助于减轻脑卒中静脉溶栓后ICH带来的不良后果。

基线高血糖的缺血性卒中患者静脉溶栓后ICH的发生率及死亡率都明显升高。既往Poppe AY等经研究认为基线血糖>8.0 mmol/L的患者脑出血的发生率及死亡率均升高，而预后良好(mRS<2)的比例则大大下降[15]。同时近数年国内外研究也发现与非基线高血糖人群比较，基线高血糖人群明显增加溶栓后ICH的风险[16-18]。多项研究提示其原因为血糖增高会损伤细胞代谢，降低血管反应性，从而增加血脑屏障的通透性，削弱其保护作用，且很多高血糖患者血管多有不同程度受损，对于各种调节能力和耐受性较差[19-20]，因此增加自发性颅内出血的可能性。本试验也发现基线高血糖在ICH组与非ICH组间比较，差异有统计学意义(P<0.05)。提示可能在缺血性脑卒中患者中基线高血糖可作为增加溶栓后ICH的启动因素，且本研究在多因素分析中发现基线高血糖为溶栓后ICH的独立危险因素，从而预示基线高血糖能够作为判断缺血性脑卒中溶栓后ICH的重要指标，脑卒中患者的基线高血糖与溶栓后ICH具有明显的相关性。

本研究还观察到，两组在3个月良好预后方面比较，差异有显著统计学意义(P<0.05)。根据上述结果笔者建议静脉溶栓的缺血性脑卒中患者需密切关注患者的年龄、基线NIHSS评分、溶栓时间、心房颤动及基线血糖水平。但本研究也存在着一定的局限性，病例数不够大，为单中心的回顾性研究，缺乏对患者长期预后的随访，还有待于今后进一步扩大样本量和多中心研究结果来证实。