正交试验优化枸橼酸莫沙比利胃漂浮缓释微丸的辅料处方Δ

江尚飞，何 静，邱妍川，李 芝，邢于政，张 露

（重庆医药高等专科学校药学院，重庆 401331）

药物在胃肠道的吸收程度受多种因素影响[1]，尤其与药物在胃肠道的滞留时间相关[2]。胃滞留给药系统设计的目的是为延长药物在胃部的滞留时间，从而促进其在胃肠道的释放和吸收，提高其口服生物利用度[3]。胃滞留给药系统主要分为生物黏附型、漂浮型、扩张膨胀型和超多孔水凝胶型等[4-7]，漂浮型胃滞留给药系统是其中发展较为成熟的一种[8]。

枸橼酸莫沙比利为第三代促胃肠动力药，是一种强效的选择性5-羟色胺4（5-HT4）受体激动药，能增加胃及十二指肠运动，不影响胃酸分泌[9]。将其制成胃漂浮缓释制剂（如胃漂浮缓释微丸），延长其在胃内滞留时间，有利于增加其在胃及小肠上部吸收，稳定血药浓度，减少服药次数，提高临床疗效[10]。

辅料对胃漂浮缓释微丸的成形性、圆整度、收率等影响较大，而上种3指标将影响丸剂最终能否达到预期的胃漂浮效果，从而避免突释现象的发生或被胃迅速排空[11]。因此，本试验就枸橼酸莫沙比利胃漂浮缓释微丸的辅料处方进行优化，为完善该缓释微丸制备工艺提供参考。

1 材料

1.1 仪器

E-100型挤出机、S-450型滚圆机（重庆英格造粒包衣技术有限公司）；CP225D型电子分析天平、BS210S型电子分析天平（德国Sartorius公司）；Vortex Genius 3型旋涡混合器（德国IKA公司）。

1.2 药品与试剂

枸橼酸莫沙比利原料药（武汉顶辉医药科技有限公司，批号：20160526，纯度：＞99%）；十八醇（无锡海硕生物有限公司，批号：20150902）；丙烯酸树脂（德国Rohm公司，批号：20160318）；碳酸氢钠（批号：20151024）、滑石粉（批号：20160116）均购自重庆川江化学试剂厂；微晶纤维素（MCC，杭州高成生物营养技术有限公司，批号：20160318）；羟丙基甲基纤维素[HPMC，陶氏化学（中国）投资有限公司，批号：20160312]；柠檬酸三乙酯（潍坊迪蒙化工有限公司，批号：20160112）；其余试剂均为化学纯，水为去离子水。

2 方法与结果

2.1 枸橼酸莫沙比利胃漂浮缓释微丸（以下简称“微丸”）的制备

将处方量的枸橼酸莫沙必利原料药、助漂剂、黏合剂、泡腾剂混合均匀，过80目筛；将上述软材挤出、滚圆制备丸芯，干燥后过筛，收集20～50目之间的丸芯，进行包衣，即得。

2.2 单因素试验

2.2.1 微丸8 h漂浮率的测定 取微丸适量，置于900 mL 0.1 mol/L盐酸溶液中，于旋涡混合器上持续转动，温度控制在（37±0.5）℃，转速75 r/min。在第8 h时观察其漂浮情况，按下列公式计算8 h漂浮率：微丸8 h漂浮率（%）＝漂浮微丸质量/微丸总质量×100%。

2.2.2 助漂剂对微丸8 h漂浮率的影响 分别以十六醇、十八醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯为助漂剂，按“2.1”项下方法制备微丸，并按“2.2.1”项下方法考察不同助漂剂对其8 h漂浮率的影响，平行操作3次，结果见图1。由图1可见，采用十八醇作为助漂剂制得的微丸具有较高的8 h漂浮率，因此选择十八醇为助漂剂。

图1 助漂剂对微丸8 h漂浮率的影响（n＝3）Fig 1 Effects of floating assistants on 8 h floating rate of pellets（n＝3）

2.2.3 黏合剂对微丸8 h漂浮率的影响 分别以水、5%乙醇、5%HPMC为黏合剂，按“2.1”项下方法制备微丸，并按“2.2.1”项下方法考察不同黏合剂对其8 h漂浮率的影响，平行操作3次，结果见图2。由图2可见，采用5%HPMC作为黏合剂制得的微丸具有较高的8 h漂浮率，因此选择5%HPMC为黏合剂。

2.2.4 泡腾剂对微丸8 h漂浮率的影响 分别以碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钙为泡腾剂，按“2.1”项下方法制备微丸，并按“2.2.1”项下方法考察不同泡腾剂对其8 h漂浮率的影响，平行操作3次，结果见图3。由图3可见，采用碳酸氢钠作为泡腾剂制得的微丸具有较高的8 h漂浮率，因此选择碳酸氢钠为泡腾剂。

2.3 正交试验

2.3.1 收率的计算 以粒径为850～1 180 μm的微丸质量占各批投料总质量的百分比计算微丸收率。

图2 黏合剂对微丸8 h漂浮率的影响（n＝3）Fig 2 Effects of adhesives on 8 h floating rate of pellets（n＝3）

图3 泡腾剂对微丸8 h漂浮率的影响（n＝3）Fig 3 Effects of effervescing agents on 8 h floating rate of pellets（n＝3）

2.3.2 圆整度的测定 取适量微丸置于光滑平板上，平板的一侧稍抬起，测量微丸滚动前倾斜平面与水平面之间形成的角度为平面临界角，即为圆整度。

2.3.3 正交试验设计与结果 在单因素试验的基础上，以十八醇用量（A）、HPMC用量（B）、碳酸氢钠用量（C）为考察因素，以8 h漂浮率、圆整度和收率的综合评分（Q）[Q＝收率×100－圆整度－2×（100－8 h漂浮率×100）]为指标，每个因素选取3个水平，采用L9（34）正交表设计试验。因素与水平见表1，正交试验设计与结果见表2。

表1 因素与水平Tab 1 Factors and levels

2.3.4 方差分析与处方优选 对上述正交试验数据进行方差分析，结果见表3。由表3可见，各因素对Q的影响程度依次为C＞B＞A，但相关因素的影响均无统计学意义。结合表2综合分析最优辅料处方为A1B2C2，即处方中十八醇用量为13.0 g，HPMC用量为3.7 g，碳酸氢钠用量为3.4 g。

2.4 验证试验

取十八醇13.0 g、HPMC 3.7 g、碳酸氢钠3.4 g，按“2.1”项下方法制备5批微丸，再按“2.3.3”项下方法进行综合评分。结果，5批微丸的Q分别为27.15、27.46、27.05、26.94、26.83（RSD＝0.89%），表明上述优化辅料处方稳定、可靠，与正交试验结果一致。

表2 正交试验设计与结果Tab 2 Design and results of orthogonal test

表3 方差分析结果Tab 3 Results of variance analysis

3 讨论

胃漂浮缓释微丸属于多元系统，避免了单元系统一旦释药控制不好就易发生药物突释、造成局部药物浓度过高而引起局部刺激性的问题[12]。挤出滚圆技术制备微丸是目前国际上常用的一种方法，该法制粒简单、效率高，所制备的微丸粒度分布窄、载药量较高、圆整度好、表面光滑，适合进一步包衣操作。

本课题组以挤出-滚圆技术制备枸橼酸莫沙比利胃漂浮缓释微丸[13]，通过单因素试验考察不同种类助漂剂、黏合剂、泡腾剂对微丸8 h漂浮率的影响，并通过正交试验考察上述辅料的最优用量。试验结果显示，助漂剂、黏合剂、泡腾剂的种类和用量会影响微丸的8 h漂浮率、圆整度以及收率。本课题组以优化的辅料处方（13.0 g十八醇、3.7 g HPMC、3.4 g碳酸氢钠）成功制备了5批枸橼酸莫沙比利胃漂浮缓释微丸，所得微丸成形较好，且该制备工艺简单，易于扩大生产。

综上所述，本研究优化的辅料处方稳定可靠，可用于枸橼酸莫沙比利胃漂浮缓释微丸的制备。