右美托咪定联合舒芬太尼静脉自控镇痛用于食管癌患者术后镇痛的效果及对机体免疫功能的影响Δ

高彦东，席俊峰，高静，罗瑞，边步荣，任伟荣#

（1.榆林市第一医院/延安大学第二附属医院麻醉科，陕西 榆林 719000；2.榆林市第一医院/延安大学第二附属医院心胸外科，陕西 榆林 719000）

手术治疗是食管癌患者的主要治疗方式，而手术创伤、麻醉和疼痛等均能抑制患者的免疫功能，进而加速患者术后肿瘤细胞的生长[1-2]。强阿片类镇痛药物舒芬太尼是目前临床一线镇痛药，与芬太尼相比具有脂溶性高、安全范围宽、镇痛作用时间长、起效快、血流动力学影响小等特点[3]。右美托咪定为新型高选择性α2肾上腺素受体激动药，具有高度选择性和特异性，其镇静、镇痛及抗焦虑作用均较强[4-5]。右美托咪定联合舒芬太尼用于术后镇痛的效果已有文献报道[6]，但其对患者免疫功能影响的报道较少。为此，在本研究中笔者观察了右美托咪定联合舒芬太尼静脉自控镇痛（PCIA）用于食管癌患者术后镇痛的效果及对机体免疫功能的影响，旨在为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：（1）均符合食管癌的相关诊断标准[7]，具有手术指征[8]；（2）按美国麻醉医师协会（ASA）分级为Ⅰ～Ⅱ级；（3）对本研究所用药物具有良好的耐受性，无相应过敏史。

排除标准：（1）合并先天性心脏病及严重肝、肾功能不全者；（2）合并其他部位肿瘤或肿瘤转移者；（3）合并精神类疾病不能配合治疗者。

1.2 研究对象

选择2015年1月－2017年1月我院收治的120例食管癌患者，按随机数字表法分为对照组和观察组，每组60例。其中，对照组男性36例，女性24例；年龄51～78岁，平均年龄（64.5±6.9）岁；体质量指数（23.4±3.1）kg/m2；手术时间（223.9±37.3）min；合并疾病：冠心病11例，糖尿病7例，高血脂5例。观察组男性32例，女性28例；年龄54～79岁，平均年龄（65.3±7.2）岁；体质量指数（22.8±2.6）kg/m2；手术时间（216.5±48.3）min；合并疾病：冠心病13例，糖尿病9例，高血脂7例。两组患者性别、年龄等基本资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究方案经医院医学伦理委员会审核通过，所有患者均签署了知情同意书。

1.3 给药方法

所有患者均术前禁饮、禁食8 h，入室后常规监测心电图、心率、血氧饱和度，开放外周上肢静脉，面罩吸氧。取一侧桡动脉行改良Allen试验，桡动脉穿刺监测有创动脉压，并抽取动脉血标本行血气分析，留置中心静脉（颈内静脉）导管。患者深呼吸吸氧去氮1 min后进行麻醉诱导，静脉注射咪达唑仑注射液（宜昌人福药业有限责任公司，批准文号：国药准字H20067040，规格：2 mL∶2 mg）0.05 mg/kg+枸橼酸舒芬太尼注射液（宜昌人福药业有限责任公司，批准文号：国药准字H20054256，规格：按C22H30N2O2S计5 mL∶250 μg）0.6 μg/kg+注射用维库溴铵（扬子江药业集团有限公司，批准文号：国药准字H20066941，规格：4 mg）0.1 mg/kg+依托咪酯乳状注射液（江苏恩华药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20020511，规格：10 mL∶20 mg）0.2 mg/kg。手控通气2 min后行机械通气，吸入氧浓度60%，氧流量1.5 L/min，潮气量2～10 mL/kg，呼吸频率10～15次/min，维持指脉血氧饱和度在98%以上，呼气末二氧化碳分压35～45 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。术中维持麻醉，持续泵注丙泊酚乳状注射液（四川国瑞药业有限责任公司，批准文号：国药准字H20040079，规格：10 mL∶100 mg）3～6 mg/（kg·h）+注射用盐酸瑞芬太尼（宜昌人福药业有限责任公司，批准文号：国药准字H20030197，规格：按C20H28N2O5计1 mg）7～12 μg/（kg·h）+注射用维库溴铵0.1～0.2 mg/（kg·h）。术中保持平均动脉压70～80 mmHg，脑电双频指数40～60。术后所有患者行PCIA，对照组患者PCIA药液为枸橼酸舒芬太尼注射液2 μg/（kg·d）+盐酸托烷司琼注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20061193，规格：5 mL∶5 mg）15 mg+0.9%氯化钠注射液（四川科伦药业股份有限公司，批准文号：国药准字H51021157，规格：250 mL∶2.25 g）至100 mL；观察组患者PCIA药液为盐酸右美托咪定注射液（四川国瑞药业有限责任公司，批准文号：国药准字 H20110097，规格：2 mL ∶0.2 mg）0.75 μg/（kg·d）+枸橼酸舒芬太尼注射液2 μg/（kg·d）+盐酸托烷司琼注射液15 mg+0.9%氯化钠注射液至100 mL。两组患者PCIA背景剂量为2 mL/h，单次剂量为0.5 mL，锁定时间为15 min。

1.4 观察指标

1.4.1 镇痛效果 观察两组患者术后6、12、24、48 h的疼痛视觉模拟评分（VAS）。VAS评分范围为0～10分，0分为无痛，1～3分为轻度疼痛，4～6分为中度疼痛，7～10分为重度疼痛[9]。

1.4.2 干扰素γ（IFN-γ）、白细胞介素10（IL-10）水平 观察两组患者术前及术后6、12、24、48 h 血浆中 IFN-γ、IL-10水平。采用双抗体夹心酶联免疫吸附法（ELISA）以ELX-800型酶标仪（美国BioTek公司）检测IFN-γ、IL-10水平[试剂盒由艾博抗（上海）贸易有限公司提供]。

1.4.3 T细胞亚群水平 观察两组患者术前及术后6、12、24、48 h血浆中CD3+T细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、CD4+/CD8+水平。采用CytoFLEX型流式细胞仪[贝克曼库尔特商贸（中国）有限公司]检测CD3+T细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、CD4+/CD8+水平（试剂盒由晶美生物工程有限公司提供）。

1.4.4 不良反应 观察两组患者的不良反应发生情况。

1.5 统计学方法

采用SPSS 18.0软件对数据进行统计分析。计量资料以x±s表示，采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者术后VAS评分比较

观察组患者术后6、12、24、48 h的VAS评分均显著低于对照组同期，差异均有统计学意义（P＜0.05），且随时间延长逐渐降低，详见表1。

表1 两组患者术后VAS评分比较（x±s，分）Tab 1 Comparison of VAS scores between 2 groups after surgery（x±s，scores）

2.2 两组患者术前及术后血浆中IFN-γ、IL-10水平比较

两组患者术前血浆中IFN-γ、IL-10水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组患者术后6 h及对照组患者术后12、24、48 h血浆中IFN-γ水平均显著高于同组术前，而观察组术后6、12、24、48 h均显著低于对照组同期；两组患者术后12、24、48 h血浆中IL-10水平均显著高于同组术前，且观察组术后6、12、24、48 h均显著高于对照组同期，差异均有统计学意义（P＜0.05），详见表2。

2.3 两组患者术前及术后血浆中T细胞亚群水平比较

两组患者术前血浆中CD3+T细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、CD4+/CD8+水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。对照组患者术后12、24、48 h血浆中CD3+T细胞水平均显著低于同组术前，而观察组术后6、12、24 h均显著高于对照组同期；两组患者术后12、24 h血浆中CD4+T细胞水平均显著低于同组术前，而观察组术后6、12、24 h均显著高于对照组同期；对照组患者术后24 h及观察组患者术后12、24 h血浆中CD8+T细胞水平均显著低于同组术前，且观察组术后12、24 h均显著低于对照组同期；对照组患者术后12、24 h血浆中CD4+/CD8+水平均显著低于同组术前，而观察组术后12、24 h均显著高于同组术前，且其术后6、12、24 h均显著高于对照组同期，差异均有统计学意义（P＜0.05），详见表3。

表2 两组患者术前及术后血浆中IFN-γ、IL-10水平比较（x±s，pg/mL）Tab 2 Comparison of plasma levels of IFN-γ and IL-10 between 2 groups before and after surgery（x±s，pg/mL）

2.4 不良反应

对照组患者有7例发生恶心呕吐，不良反应发生率为11.7%；观察组患者有5例发生恶心呕吐，不良反应发生率为8.3%。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。同时，两组患者术后均未见呼吸抑制情况发生。

3 讨论

强阿片类镇痛药物芬太尼、舒芬太尼等具有确切的镇痛效果，目前是术后镇痛的一线药物。右美托咪定为新型α2肾上腺素受体激动药，能有效抑制患者术中和术后的应激反应及免疫抑制反应[10-11]。本研究结果显示，观察组患者术后6、12、24、48 h的VAS评分均显著低于对照组同期，且随时间延长逐渐降低。这提示右美托咪定联合舒芬太尼PCIA用于食管癌患者术后镇痛的效果显著。

细胞免疫系统中T细胞亚群为主要的参与细胞，是反映细胞免疫功能的重要指标，各亚群间平衡是机体维持正常免疫功能的重要基础。CD3+T细胞水平表示机体细胞免疫的总体水平；CD4+T细胞为辅助T细胞，在机体免疫应答中具有辅助其他免疫细胞的作用；CD8+T细胞为免疫抑制细胞，具有抑制其他免疫细胞免疫应答的作用；CD4+/CD8+水平降低表示患者免疫系统处于抑制状态。食管癌患者术后测定T细胞亚群水平可作为评估其免疫功能的指标[12-13]。本研究结果显示，对照组患者术后12、24、48 h血浆中CD3+T细胞水平均显著低于同组术前，而观察组术后6、12、24 h均显著高于对照组同期；两组患者术后12、24 h血浆中CD4+T细胞水平均显著低于同组术前，而观察组术后6、12、24 h均显著高于对照组同期；对照组患者术后24 h及观察组患者术后12、24 h血浆中CD8+T细胞水平均显著低于同组术前，且观察组术后12、24 h均显著低于对照组同期；对照组患者术后12、24 h血浆中CD4+/CD8+水平均显著低于同组术前，而观察组术后12、24 h均显著高于同组术前，且其术后6、12、24 h均显著高于对照组同期。这提示右美托咪定联合舒芬太尼PCIA用于食管癌术后，可改善患者的免疫功能。有研究表明，机体内巨噬细胞表面有α2受体，右美托咪定作为高度选择性α2受体激动药，可激活巨噬细胞，介导细胞免疫反应，从而提高机体免疫功能[14-15]。这可能是右美托咪定联合舒芬太尼能改善患者免疫功能的作用机制。

IL-10能有效下调炎症反应和拮抗炎症因子；IFN-γ主要由活化的T细胞产生，是一种重要的促炎因子，能诱导单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、皮肤成纤维细胞、血管内皮细胞和星状细胞等的表达，可参与抗原提呈和特异性免疫的识别过程[15-16]。本研究结果显示，两组患者术后6 h及对照组患者术后12、24、48 h血浆中IFN-γ水平均显著高于同组术前，而观察组术后6、12、24、48 h均显著低于对照组同期；两组患者术后12、24、48 h血浆中IL-10水平均显著高于同组术前，且观察组术后6、12、24、48 h均显著高于对照组同期，差异均有统计学意义。这提示右美托咪定联合舒芬太尼PCIA用于食管癌患者术后具有减轻炎症反应的作用。相关研究表明，右美托咪定抗交感神经兴奋作用显著，其主要通过激活神经节突触前膜上的α2肾上腺素受体，经负反馈机制来抑制节前神经细胞对肾上腺素的释放，最终避免节后交感神经的兴奋；此外，右美托咪定还可通过激活神经节突触后膜上的β2肾上腺素受体，导致节后交感神经细胞膜的超极化，来抑制节后交感神经对去甲肾上腺素的释放，最终降低交感神经活性[17-18]。

安全性方面，两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义；且两组患者术后均未见呼吸抑制情况发生。这提示右美托咪定联合舒芬太尼PCIA用于食管癌患者术后未增加不良反应的发生。

综上所述，右美托咪定联合舒芬太尼PCIA用于食管癌患者术后镇痛的效果显著，可有效改善患者的免疫功能，且未增加不良反应的发生。但由于本研究纳入的样本量较小、研究中心单一，故此结论有待大样本、多中心研究进一步证实。