全国192家医疗机构26 011例创伤性颅内损伤患者的药物利用分析Δ

谭建霞，何志高，舒丽芯，杨樟卫

（1.同济大学附属东方医院药学部，上海 200120；2.海军军医大学药学院药事管理与临床药学教研室，上海 200433；3.上海长海医院药学部，上海 200433）

近年来，随着社会经济水平的快速发展，各种外力因素（如交通事故等）导致的创伤性脑损伤病例不断增加，据统计全世界每年约有1 000多万人遭受各种类型和不同程度的创伤性脑损伤[1]。其中，创伤性颅内损伤不仅比例较高，病情往往也较重，药品消耗占比大[2-3]，但针对该方面用药的利用研究报道较少，而已有研究所涉及的地域往往较为局限。鉴于此，笔者对全国192家医疗机构在2016年6月1日－2017年5月31日期间创伤性颅内损伤住院患者的药物利用数据进行挖掘和统计、分析，以了解这类患者的药物应用状况及用药特点，为促进其临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

研究资料来源于上海长海医院科研数据中心，该中心收集了全国192家医疗机构（三级医院143家，二级医院49家）2016年6月1日－2017年5月31日期间收治的创伤性颅内损伤（主要诊断中第一诊断为创伤性颅内损伤，国际疾病分类编码ICD-10三位编码为S06）住院患者的电子病历信息（涉及人口统计学信息、诊断信息、药品信息等）。本研究采集的人口统计学信息包括患者年龄、性别、就诊省份、就诊时间、致伤因素等，诊断信息包括疾病名称、疾病编码、损伤严重程度等，药品信息包括药品名称（含通用名称）、剂型、规格、数量、金额、所属类别等。损伤严重程度依据格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS），通过考察患者的睁眼反应、言语反应和运动反应3项指标进行评分并累计。昏迷程度分为轻、中、重、特重型4型：轻型，总分13～15分，伤后昏迷20 min以内；中型，总分9～12分，伤后昏迷20 min～6 h；重型，总分6～8分，伤后昏迷6 h以上；特重型，总分3～5分，深度昏迷或脑死亡。

1.2 研究方法

采用金额排序分析、用药频度（DDDs）分析等方法，对纳入患者的药物利用情况进行分析。DDDs＝某药品年使用总量/该药品的限定日剂量（DDD）值。DDD值是指药品为达到主要治疗目的用于成人的平均日剂量，参考《新编药物学》（第17版）推荐的主要适应证成人平均日剂量并结合临床用药习惯及药品说明书确定。DDDs可客观反映某药品的使用频率及临床应用情况，其值越大则说明该药品的使用频率越高、临床对于该药品的选择倾向性越大。疾病名称按照国际疾病分类编码ICD-10中的名称进行统计。患者所用药物依据药品的解剖学、治疗学及化学分类系统（Anatomical Therapeutic Chemical，ATC）进行分类。

1.3 统计学方法

利用军队科研数据中心搭建的Oracel 11G平台，使用mySQL 7软件提取数据，采用Excel 2016软件对各项数据进行处理，并采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计量资料以x±s表示，符合正态分布的采用t检验进行组间比较，不符合正态分布的采用Wilcoxon秩和检验进行组间比较。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者性别、年龄分布情况及各致伤因素对应的住院天数、费用情况

全国192家医疗机构在2016年6月1日－2017年5月31日期间共收治26 011例创伤性颅内损伤住院患者，其中，男性18 848例（占72.4%），平均年龄（42.0±13.7）岁；女性7 163例（占27.5%），平均年龄（44.6±13.1）岁。患者年龄以31～50岁者居多，占总数的57.0%；其次是51～60岁者，占23.7%。

创伤性颅内损伤的致伤因素主要有交通伤、高处坠落伤、平地跌倒伤、运动伤、物体砸落伤、机械致伤、利器穿刺伤、殴打施加伤等。其中，交通伤是最主要的致伤因素（占33.8%），其次为意外损伤（占21.5%）、殴打施加伤（占17.3%）等。高处坠落伤导致的平均住院时间、住院费用以及药品费用均居第1位，分别为20.7天、57 023.7元、19 703.0元，提示高处坠落所导致的创伤性颅内损伤可能往往更为严重；而交通伤导致的创伤性颅内损伤占比居第1位，详见表1。

表1 创伤性颅内损伤患者的致伤因素及相应住院时间、费用情况Tab 1 Injury factors，hospitalization days and cost of patients with traumatic intracranial injury

2.2 创伤性颅内损伤患者的诊断疾病及相应住院时间、费用情况

创伤性颅内损伤患者的诊断疾病占比排前3位的分别是未特指的颅内损伤（占55.3%）、脑震荡（占19.6%）、弥散性脑损伤（占13.0%）；平均住院时间排前2位的是局部脑损伤（48.5 d）、颅内损伤伴延长的昏迷（42.6 d）；平均住院费用和药品费用最高的为局部脑损伤，分别为104 760.8、53 144.6元，详见表2。

表2 创伤性颅内损伤患者的诊断疾病及相应住院时间、费用情况Tab 2 The type of diagnosed disease，corresponding hospitalization days and cost of patients with traumatic intracranial injury

2.3 患者所用药品类别和金额情况

创伤性颅内损伤患者所用药品金额排前3位的分别是神经系统药物（17 887.5万元）、血液和造血器官药（6 149.6万元）、全身用抗感染药（4 946.1万元），其中神经系统药物金额远远高于其他类别，详见表3。

2.4 患者神经系统药物利用情况

2.4.1 神经系统药物各亚类利用情况 创伤性颅内损伤患者所用神经系统药物各亚类中，脑保护药物金额占比为80.24%，远远高于其他亚类，其人均药费、DDDs及人均DDDs同样远远高于其他亚类。这提示大多数情况下医师倾向给予创伤性颅内损伤患者脑保护药物。除此外，该类患者使用镇痛药、抗癫痫药、镇静催眠药、麻醉剂等也相对较多，详见表4。

表3 创伤性颅内损伤患者所用药品类别和金额情况Tab 3 Types and amounts of drugs used in patients with traumatic intracranial injury

表4 创伤性颅内损伤患者神经系统药物各亚类的利用情况Tab 4 Utilization of various subtypes of nervous system drugs in patients with traumatic intracranial injury

2.4.2 使用脑保护药物对患者住院时间、费用的影响 由于各地医院对创伤性颅内损伤的诊断依据不同，而多数诊断方式不能区分损伤严重程度，因此仅选取依据GCS量表对损伤严重程度进行评分的患者，其中轻型创伤性颅内损伤患者3 362例，中型创伤性颅内损伤患者1 765例，重型创伤性颅内损伤患者2 505例，特重型创伤性颅内损伤患者863例。在不同损伤严重程度的患者中，使用脑保护药物组的平均药品费用及住院费用均显著高于未使用组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；而两组患者的平均住院时间比较差异均无统计学意义（P＞0.05），详见表5。

表5 不同损伤严重程度患者使用与未使用脑保护药物的住院时间及费用比较Tab 5 Comparison of hospitalization days and cost in patients with different severity of injury receiving and not receiving brain protective drugs

2.5 患者血液和造血器官药利用情况

创伤性颅内损伤患者所用血液和造血器官药各亚亚类中，金额占比排前3位的均是血液代用品和灌注液，即静脉注射液（占35.51%）、静脉注射液添加剂（占19.17%）、血液和相关制品（占17.17%）；其次则是止血药中的抗纤维蛋白溶解药（占14.26%）和其他（9.71%），详见表6（由于血液代用品和灌注液亚类中大多数药物的DDD值无明确规定，故此表中未统计该类药物的DDDs）。

2.6 患者全身用抗感染药利用情况

创伤性颅内损伤患者所用全身用抗感染药各亚类中，金额排序前3位的分别是第三代头孢菌素类药物（1 622.98万元）、碳青霉烯类药物（1 023.96万元）、第二代头孢菌素类药物（493.91万元）；DDDs排序前3位的分别是第三代头孢菌素类药物（94 635.5）、第二代头孢菌素类药物（28 962.6）、氟喹诺酮类药物（22 586.3），详见表7。

3 讨论

3.1 创伤性颅内损伤患者的基本特点

表6 创伤性颅内损伤患者血液和造血器官药各亚类及亚亚类利用情况Tab 6 Utilization of subtypes and sub-subtypes of blood and hematopoietic organs drugs in patients with traumatic intracranial injury

表7 创伤性颅内损伤患者全身用抗感染药各亚类利用情况Tab 7 Utilization of various subtypes of anti-infective drugs for whole body in patients with traumatic intracranial injury

在26 011例创伤性颅内损伤患者中，男性发病率为女性的2.63倍，提示男性在社会生活中比女性更易遭受脑部损伤，与其他研究结果[4]较为一致。患者年龄主要集中在31～50岁，提示由于中青年男性活动范围广、社会活动多，遭受脑部损伤风险较高[5]。交通伤患者占比最高，提示交通事故仍是首要的致伤因素[6]，不仅呈多发性，且通常损伤程度重（如硬膜下/外血肿往往伴随颅内高压，加重继发性损伤）、伤情复杂（如脑组织挫裂伤、脑神经损伤等）、治疗难度大、医疗费用高昂，因此加强交通安全管理，采取有效措施减少交通事故发生极其重要。在创伤性颅内损伤患者的诊断疾病中，局部脑损伤多为原发性脑干损伤，其通常病情较复杂、程度较重，多需抢救和手术治疗，住院时间较长，费用最高。另外，创伤性颅内损伤往往伴随长期的后遗症以及后续的康复治疗，会对家庭和社会造成严重的经济负担。

3.2 神经系统药物利用特点

创伤性颅内损伤患者多以手术治疗为主，以麻醉剂、镇静催眠药、镇痛药、抗癫痫药等为对症治疗药物，故其使用金额相对较高基本合理。而在创伤后存在一系列的脑部继发反应，如脑水肿、颅内高压等，可能加重脑损伤，故在对症治疗的同时，临床倾向给予脑保护药物防止进一步的神经损伤[7-9]。脑保护药物是一类营养脑组织、增强神经细胞生存能力的药物群[10]。依据《药物新编学》（第17版）、《中国颅脑创伤病人脑保护药物指南》[11]的界定，在神经系统用药中药理作用为脑保护的药物包括神经节苷脂、自由基清除剂、肽类神经营养药物等。但到目前为止，国外已完成的200多项临床随机双盲前瞻性对照研究中，几乎没有发现一种脑保护药物对颅脑损伤患者有肯定的疗效[10-12]。尽管相关指南建议慎用肽类神经营养药物[11-12]，但由于其独特的药理作用，使得其临床应用范围广、用量大、使用金额较高。

本研究发现，创伤性颅内损伤患者所用神经系统药物中脑保护药物金额、DDDs排序均为第1位，且远远高于其他几个亚类，特别是单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液、依达拉奉注射液，其使用金额及在神经系统药物中的占比分别高达3 510.67万元、19.6%和1 165.49万元、6.5%。这提示该亚类临床上使用广泛且频繁，且多数价格相对较高。而进一步比较发现，在不同损伤严重程度的患者中，使用脑保护药物者的平均住院费用及药品费用均显著高于未使用者，但住院时间差异均无统计学意义。这提示该亚类在临床上存在非必要使用的趋势，其确切的疗效仍然需要大样本、多中心双盲随机对照研究加以验证。盲目地使用脑保护药物不仅会加重患者的经济负担，还可能引发相关的不良反应。因此，建议临床在使用脑保护药物时应权衡利弊，尽量选用指南推荐品种，避免使用疗效不确定、经济负担高的品种，慎用指南不推荐使用的品种。

3.3 血液和造血器官药利用特点

由于脑部创伤多引起失血及体液减少，患者易发生代谢性及呼吸性碱中毒，严重时可出现休克。临床通常会及时应用血液代用品和灌注液以维持血浆渗透压及血容量来预防休克，因此该亚类消耗量大、金额占比最高（金额为4 432.41万元，占72.08%），特别是其中的静脉注射液（如甘露醇、甘油果糖、脂肪乳等）和静脉注射液添加剂（如氯化钠、氯化钾等）为临床常规的补液制剂，在创伤性颅内损伤患者治疗中的地位尤为重要。同时，血液循环系统障碍是脑部创伤后常见的病理生理学现象，表现多为早期短暂的血液高凝状态及随后的纤溶亢进。临床多应用抗血栓形成药及止血药改善患者创伤后血液循环，其中多采用肝素类抗血栓、抗纤维蛋白溶解药止血，而后者的使用金额占比排在该类药物的第2位。

3.4 全身用抗感染药利用特点

创伤性颅内损伤后感染影响广泛，可波及脊髓、被覆组织及其邻近的多种组织[11]。该类患者被认为是院内感染的高危人群，因此抗感染药的使用已成为该类患者治疗中的重要环节，相关指南建议应及时应用全身广谱抗菌药物[11]。全身用抗感染药金额排前3位的分别是第三代头孢菌素类药物（1 622.98万元）、碳青霉烯类药物（1 023.96万元）、第二代头孢菌素类药物（493.91万元）；DDDs排前3位的分别是第三代、第二代头孢菌素类药物和氟喹诺酮类药物（分别为94 635.5、28 962.6、22 586.25）。头孢菌素类及氟喹诺酮类药物均具有抗菌谱广、抗菌作用强、不良反应相对较小等优势，特别是第三代头孢菌素类药物优势更为明显（对铜绿假单胞菌作用强，对革兰氏阳性、阴性菌均有作用，且对多种β-内酰胺酶稳定，同时不良反应更小等[13]）。头孢哌酮舒巴坦DDDs（21 417.7）排首位，其使用金额（400.00万元）也排在第2位。该药为第三代头孢菌素类药物与β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂，适用于产β-内酰胺酶的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌、铜绿单胞菌和拟杆菌属等厌氧菌所致的各种严重感染，对不动杆菌也有良好的抗菌作用。另外，碳青霉烯类药物抗菌谱广、抗菌活性强，对需氧、厌氧菌均具有抗菌作用[14-15]，临床应用也较为广泛。美罗培南在全身用抗感染药中使用金额（602.89万元）居第1位，其对革兰氏阳性、阴性需氧和厌氧菌均具有抗菌作用，在多重耐药菌感染、需氧菌与厌氧菌混合感染、重症感染及免疫缺陷患者感染等的抗菌治疗中发挥着重要作用。

综上所述，创伤性颅内损伤患者所用药物以神经系统药物、血液和造血器官药、全身用抗感染药等为主，大多为对症治疗药物，总体使用基本合理，但仍存在脑保护药物滥用等问题。因此，对脑保护药物等的使用还需进一步加强管理，并需在相关临床疗效证据支持下严格控制其使用范围，使得其应用更趋于合理，从而进一步提高临床合理用药水平。