中草药导致药物性肝损伤的研究进展

赵丽艳 赵忠鹏 程艳芹 李明春

中药就是指在中医理论指导下，用于预防、治疗疾病并具有康复与保健作用的物质。中药主要来源于天然药及其加工品，包括植物药、动物药、矿物药及部分化学、生物制品类药物。由于中药以植物药居多，故有“诸药以草为本”的说法。近年来，随着公众对健康的关注度日益增加，对传统中药及相关保健品的需求也明显增加，这些药物和保健品导致肝损伤的报道也逐渐增多。

1 药物性肝损伤的流行病学现状

根据对CNKI数据库中文献的分析，2003—2010年文献报道的11 261例药物性肝损伤患者中，致病药物为中药者占15.43%，而2011—2018年的12 547例药物性肝损伤患者中，中药所致者占比上升到21.85%。在美国的一些报道中，植物药/膳食补充剂已成为药物性肝损伤的第二大常见原因。2014年美国胃肠病学协会(American College of Gastroenterology，ACG)发布的全球首个药物性肝损伤临床实践指南指出，植物药/膳食补充剂是导致药物性肝损伤的重要原因；我国中华医学会肝病学分会(Chinese Society of Hepatology，CMA)于2015年发布中国首部药物性肝损伤诊治指南、中华中医药学会肝胆病分会和中华中医药学会中成药分会于2016年发布中草药相关肝损伤临床诊疗指南，中药及相关保健品导致的药物性肝损伤已不容忽视。

肝脏毒物长期作用于肝脏，可导致慢性肝炎、急性肝衰竭等。根据文献报告中有关肝昏迷、致癌、死亡以及肝功能异常、黄疸和肝肿大、缩小、肝细胞变性、坏死等病理改变者，皆判为药物性肝损伤。中药及相关保健品导致药物性肝损伤的发生率很难估计，大多只能统计中药及相关保健品在所有导致药物性肝损伤病因中的构成比。中药及相关保健品在不同国家/地区及不同时期消费情况不同，因此在药物性肝损伤病因中所占的比例有较大差距。2005年Andrade等报道[1]对西班牙1994—2004年药物性肝损伤协作网注册病例的分析结果显示，药物性肝损伤的估算发生率约为每年(34.2±10.7)/10万，其中草药占病因的2%。冰岛2010—2011年的调查显示[2-3]，在普通居民中药物性肝损伤的发生率为19.1/10万，其中因保健品所致者占16%。美国药物性肝损伤协作网络数据库[4]数据显示，从2003年起，植物药/膳食补充剂导致的药物性肝损伤逐年增长。在我国，中药是临床广泛应用的药物，中药相关保健品的应用也逐年增多。据中国医药商业协会典型样本城市零售药店销售统计[5]，2016年零售药店完成的销售额中，中成药销售额占27.3%，中药饮片占6.9%，中药相关食品(含保健食品)占11.6%。我国中药及相关保健品在药物性肝损伤的病因中所占比例可能会高于欧美国家。我国一项药物性肝损伤文献研究中[6]，24 112例患者的病因中植物药/膳食补充剂占18.6%，是引起药物性肝损伤的第2位原因。

2 中药有效成分与肝损伤的关系

有关中药有效成分与肝损伤的关系已有报道。如丁涛[7]研究认为，生物碱类、苷类、毒蛋白类、萜类及内酯类以及金属类中药，其毒性的发生率比较集中。宋秉智等[8]研究、分析了55种中药，含有生物碱类成分者为16种，苷类20种，萜类8种，内酯类3种，金属类4种，蛋白类3种，没有成分记载的10种，其中，含有碱类、苷类成分的药物性肝病发生率明显高于含有其他成分的药物。中药及相关保健品导致肝损伤发生率增加的主要原因之一，就是常被公众认为是安全的。在美国，草药被认为是“天然的”，属于膳食补充剂，59%的美国成年人认为中药是安全的[9]，国家对其监管也非常有限。日本一项保健食品和民间偏方应用的调查中[10]，421名回应者中326名(72.3%)曾有以增进健康、美容和治疗慢性病为目的而服用保健食品或民间偏方的经历。在我国香港的一项调查中，91%的香港居民认为中药是安全的[11]。可见，中药及相关保健品使用中的一些潜在风险常不为人知。

一些草药形态或名称容易混淆，导致其使用时常被误用。在中药相关肝损伤中，最典型的是民间常把含有吡咯生物碱的菊科土三七误认为是不含吡咯生物碱的五加科三七而泡酒或煎服，导致肝窦阻塞综合征。在我国，土三七是导致肝窦阻塞综合征的主要病因，占50.0%～88.6%[12]，而且几乎无一例外均为非处方性民间误用。一些中药常被认为属保健品而被滥用。例如，何首乌常被认为是传统安全无毒的滋补品，在民间广泛应用。但目前该药已成为我国中药相关药物性肝损伤中最常见的原因之一。许成勇等[13]调查了2007年1月至2016年12月5 710例可疑药物性肝损伤的患者，其中152例在肝功能异常前曾服用过何首乌，经因果关系评价，最终确定145例与何首乌有关，是中药相关药物性肝损伤病因之首。近年来，江苏一些地区居民中流行黑骨藤浸酒治病保健，但2014年11月至2015年12月南通大学附属海安医院就收治了22例黑骨藤相关药物性肝损伤患者[14]。

中药尤其是饮片类，不像化学药物有一定规格，容易超量使用。近年来的研究发现许多中药的肝毒性与剂量相关。Maddukuri等[15]的研究发现，治疗慢性肝病常用的中药处方小柴胡汤和龙胆泻肝汤中柴胡的剂量超过19 g即有导致肝损伤的风险。宋海波[16-17]根据ADR病例报告中补骨脂日服剂量的分层分析发现，在补骨脂相关的肝损伤患者中，日服剂量≥4 g和＞2 g～＜4 g患者的构成比分别为日服用剂量≤2 g患者的4.74倍和2.61倍，显示肝损伤风险与剂量呈正相关。张乐[18]的动物实验结果显示，制首乌中易感物质顺式二苯乙烯苷含量与制首乌特异质肝损伤存在一定的量-毒关系。为了防范何首乌引起的肝损伤，2014年7月9日国家食品药品监督管理总局发布规定，保健食品中生何首乌每日用量不得超过1.5 g，制何首乌每日用量不得超为3.0 g，且不宜长期服用。中药的炮制等制备工艺也是影响肝毒性的重要因素。例如，制何首乌传统方法需“九蒸九晒”与水提工艺，二苯乙烯苷含量较低，很少引起肝损伤；如果改用醇提工艺等，可导致二苯乙烯苷含量增加，从而加重肝损伤。刘舒凌[19]的动物实验结果显示，生吴茱萸可导致小鼠ALT和AST升高，而经甘草或盐炮制可减轻其肝毒性。公众往往对生药和炮制药不能分清，导致肝毒性风险增加。

另外，中成药引起的肝损伤也有报道。如中成药壮骨关节丸、消银片、克银丸、银屑散、增生平及治疗皮肤病、骨关节病、甲亢及其他疾病的中药汤剂，有报道称[20-22]，近10年来壮骨关节丸引起肝损害13例，消银片5例，银屑散3例，增生平1例。其引起肝脏损伤的机制一般认为是因用量或用法不当而引起，但其机制尚有待于进一步研究。中药之间以及中药与化学药物之间也可能发生相互作用，使肝毒性增加。黑升麻、山竹果、绿茶等至少37类HDS可作用于CYP酶，可能与其他作用于CYP酶的芗发生相互作用；一些HDS与化学芗间相互作用也有可能导致对肝脏有毒性的化合物，导致药物性肝损伤发生的风险增加。而患者常常忽略服用HDS历史，在就医时未向医师说明，存在发生药物相互作用的潜在风险。

3 总结

中药的毒性包括对肝脏的毒性是不可忽视的。因此，既要正视、重视中药的毒性作用，又不能因其毒性而全面否定中药，应辨证的去认识和应用，切不可因畏其毒而“因噎废食”；而对于某些无毒药物所造成的中毒现象，多为应用不当所致，经合理、科学应用可完全避免其毒性的发生。应该加强中药及相关保健品的监管，普及安全服用中药及相关保健品的知识，减少这些药物的滥用和误用。