听神经瘤临床研究新进展

吴皓汪照炎

上海交通大学医学院附属第九人民医院耳鼻咽喉头颈外科（上海200011）

上海交通大学医学院耳科学研究所，上海耳鼻疾病转化医学重点实验室（上海200092）

听神经瘤是来源于内听道内前庭神经施旺细胞的良性肿瘤，约占成人桥小脑角肿瘤90%，颅内肿瘤8%，是内听道、桥小脑角区域最为常见的良性肿瘤[1]。自1884年Charles Balance尝试第1例听神经瘤手术以来，听神经瘤外科经历了由挽救生命到微创个体化治疗的过程。20世纪，Cushing、Dandy和House通过改进术式，将术后死亡率从80%降低至10-15%，但仍有极高致残率,如偏瘫、偏盲等，且术后遗留听力丧失、面瘫等并发症，严重影响患者术后生活质量[2]。近年来，随着对听神经瘤诊疗水平的提高，听神经瘤的治疗目标正进一步转向神经功能完整保留、提高生活质量等方面。目前国际上主要听神经瘤中心手术死亡率降至0-0.1%，术后面瘫发生率降低至20%，实用听力保留率达到50%左右。本文将介绍近年来国内外听神经瘤的主要研究进展，并展望听神经瘤诊治的未来研究方向。

1 自然病程观察结果对治疗策略的影响

小听神经瘤更强调随访观察。尽管目前尚缺少大样本的前瞻性随机对照研究，来比较手术、放射治疗和随访观察三种方法的效果，但多个听神经瘤自然病程队列研究结果显示，对小肿瘤患者采取随访观察，约半数肿瘤可长期不生长。可维持较好的听力水平。Stangerup等人对623例听神经瘤患者进行平均为期4年的观察随访后，发现不论肿瘤是否超出内听道，在首次诊断时，言语识别率为100%的患者中，可维持良好的听力水平者（SDS＞70%）占89%[3]。Lin等人随访观察86名听神经瘤患者，发现57%的患者在随访6.8年后丧失实用听力（Gardner-Robertson I/II级），而与之相比，88%的患者在术后4年即已丧失实用听力[4]。丹麦一项包括156例小听神经瘤患者的前瞻性队列研究显示，在随访4.6年后，54%的患者出现显著的听力下降（≥10dB PTA或≥10%SDS）[5]。在为期10年的随访中，仅部分患者（37%）出现肿瘤增大，生长入桥小脑角者为23%，其中，大部分患者在第一年随访期间，即有肿瘤生长的表现。因此，建议确诊后第一年，通过MRI检查，观察肿瘤是否增大，随后每年1次复查MRI。由于随访5年后，仍有实用听力者丧失实用听力的风险较小。该研究认为早期通过手术或立体定向放射治疗进行干预，可能使85%的患者接受过度治疗而承担相应的治疗风险，而不手术仅随访观察可更好地提高患者生活质量[6]。

2 立体定向放射治疗

1969年Leksell首次将立体定向放射治疗应用于治疗听神经瘤以来[7]，听神经瘤的治疗方法不再是单纯手术和随访观察，立体定向放射治疗成为相当重要的一种治疗方法。Akpinar等人比较了两组分别于早期（＜2年）和晚期（＞2年）行立体定向放射治疗的听神经瘤患者听力随访结果，发现早期治疗组的实用听力维持时间显著大于晚期治疗组[8]。目前立体定向放射治疗显示效果好，但缺乏10年甚至20年的远期随访结果，更为重要的是，放疗后肿瘤一旦复发，再手术难度大、创伤大、面神经与肿瘤粘连程度增加，导致面神经功能难以保留。因此，对于中小型听神经瘤目前主流观点是首选手术或者观察。既往研究中立体定向放射治疗能够很好地控制中小型肿瘤生长，但不能排除有一部分肿瘤本身不生长的可能性。另外，有大样本多中心临床试验已经证明，虽然行立体定向放射治疗后，听神经瘤患者长期随访面神经功能保留率高达90%以上，但是其听力保留率只有50%左右。随着显微外科技术发展，尤其是近年来术中显微镜联合内镜技术的运用，使术中保面保听技术大大进步，中小型肿瘤手术的面听神经功能保留率已较前大幅提高，而且手术可以彻底摘除肿瘤，复发率低。因此，由于显微外科技术的进步，目前治疗策略倾向于首选观察或手术，而放射外科治疗主要用于不能耐受手术的患者。在听神经瘤的治疗策略中，立体定向放射治疗仍是不可缺少的一部分，适用于以下情况：①老年患者中小型肿瘤逐渐生长；②不耐受手术或拒绝手术；③近年来对于面神经功能的日益重视，对于某些患者，肿瘤与面神经粘连紧密，可以考虑术中近全切除肿瘤术后补充放射治疗，显微手术联合立体定向放射治疗能够充分发挥出两者优势。对于此类患者，肿瘤部分切除后辅以放射外科治疗（伽马刀、射波刀等），能够控制肿瘤生长，同时保留面神经功能。

3 面神经功能的保护

面神经与听神经瘤相对位置变异性大，术中常难以确认和分离面神经，而大型听神经瘤（肿瘤直径大于3 cm）可造成面神经受压变形，与肿瘤粘连，进一步增加了损伤面神经的风险。因此，术前辨认听神经瘤与面神经相对位置关系，可以帮助术者制定相应的手术方案，以便更好地保护面神经解剖和功能的完整性。Savardekar等人的研究显示，利用弥散张量成像技术，可于术前辨认出96.6%大型听神经瘤患者的面神经走行，而且与术中探查结果相符者占90.6%[9]。现有多项研究显示，在切除与面神经粘连紧密的最后少量肿瘤时，容易损伤面神经，造成术后出现不同程度的面瘫症状。因此，为保留面神经的解剖和功能完整性，可将大型听神经瘤行近全切除，即在面神经表面残留薄片状肿瘤组织。术后随访5年以上，影像学检查几乎未见残余肿瘤增大[10]。

4 听觉功能的保护

听神经瘤术中面神经监护技术已成为手术常规，而听觉监护尚有较大发展空间，听觉功能保留效果仍然较差。张治华等人的研究显示，即使采用保留听力的听神经瘤手术径路，术后实用听力保留率仍低于70%[11]。近年来，听性脑干反应（auditory brainstem responses,ABR）、电诱发听性脑干反应、蜗神经动作电位、复合动作电位、畸变产物耳声发射、窝神经动作电位（cochlear nerve action potential,CNAP）等技术已应用于听神经瘤术中听觉监护[12]。

上海交通大学医学院附属第九人民医院的一项回顾性研究[13]，分析了分别接受乙状窦后径路听神经瘤切除术和随访观察的两组小听神经瘤患者听力随访结果。手术组术中均使用听神经监护技术，且自2009年起，对肿瘤累及内听道底者常规使用显微镜联合内镜技术行肿瘤切除。所有患者术后随访至少4年后，实用听力保留率达59.3%，高于随访观察组（54.1%）。根据肿瘤是否累及内听道底，对手术组患者进行对比分析后发现，未累及内听道底者术后有用听力保留率为65.9%，高于累及内听道底者（57.6%）。手术组中，术前听力为AAO-HNS A、B、C级者，术后有用听力保留率分别为85.7%、46.5%、27.8%。因此，对于肿瘤小（位于内听道内或桥小脑角最大直径小于15mm）、未累及内听道底且有有用听力者，可采取听神经监护下的乙状窦后径路听神经瘤切除术，以期更好的保留患者有用听力。

目前临床实践中，术中听觉监护以ABR和CNAP应用得最为广泛。ABR的测量相对方便，波形稳定，已有相对完善的理论和技术支持，但因其所需叠加时间长，存在反馈延迟，难以用于实时反映听神经受损情况。CNAP测量数据不稳定，潜伏期受电极放置位置的影响大，而且电极难以固定，可能影响术者操作，但反馈迅速，重复性好、检测耗时短，可对听神经进行实时监测。另外，有报道利用术中电诱发听性脑干反应来评估蜗神经解剖和功能完整性，对于术后听力的预测具有一定价值。联合使用多种听觉监护技术可提高监护可靠性。

5 全耳内镜下听神经瘤手术

随着耳内镜技术的发展，耳神经颅底外科医生开始尝试使用这种更微创的方式来切除听神经瘤。传统的听神经瘤手术为了增加显微镜视野的显露，需要较大范围磨除侧颅底骨质，而且由于术中牵拉或压迫正常脑组织，术后可能会出现脑水肿、颅内出血等严重并发症。与之相比，耳内镜下经耳道径路的听神经瘤手术则是经过天然孔道，仅需磨除少量内听道骨质，手术创伤更小，恢复时间缩短。2012年3月，Marchioni等成功完成了世界第一例经耳内镜听神经瘤切除术，手术全切肿瘤，术后患者面神经功能正常，未出现脑脊液漏等并发症[14]。2017年，Marchioni等报道了迄今为止最多的全耳内镜下经耳道径路听神经瘤切除术的病例研究[15]，共49例，术后无明显并发症，其中95.9%的患者术后保留了正常面神经功能，仅有4.1%的患者术后面神经功能下降。Marchioni等报道的49例患者[16]，术后7.4%（4例）的患者出现了脑脊液漏，其中2例通过保守治疗好转，另外2例进行了二次手术修补。

现有报道显示，全耳内镜下听神经瘤手术较传统手术创伤小，恢复快。但由于该项技术运用的病例数有限，将来需要更多的临床研究证实其安全性及有效性。目前，全耳内镜下听神经瘤切除术的应用局限于内听道内型、无实用听力的小肿瘤，且一旦术中内听道出血，不易控制，因此仅作为听神经瘤手术良好的补充。

6 听神经瘤的听觉重建

由于受肿瘤位置、大小等多因素制约，迷路径路目前是听神经瘤手术中的常用手术径路，术后听力完全丧失。但即便采用保留听力的手术径路，其术后实用听力保留率也不超过70%[11]。因此，单侧耳聋仍为听神经瘤患者的常见结局。对于术后单侧耳聋患者，即使对侧耳听力正常，仍可造成患者丧失声源定位能力，同时还会影响患者在噪声环境下的言语识别能力，并在一定程度上，影响患者心理健康。随着年龄增长，若伴发老年性聋或因非术侧患有其他耳部疾病，患者非术侧听力也可能会逐渐下降，进一步影响患者的言语和情感交流能力。对老年患者而言，还可能造成其避险能力和认知水平下降。因此，听觉重建对提高患者术后生活质量具有重要意义。

听神经瘤术后，根据患者个体情况，可以选择不同的听觉重建手段，主要包括植入骨导式助听装置、人工耳蜗、听觉脑干和听觉中脑等。对于听神经瘤术后出现的术侧耳聋患者，除非伴有对侧听力障碍，否则一般不需要立即进行听觉重建。特殊病例可通过植入骨导式助听器来弥补单耳听力的不足。近年，上海交通大学医学院附属第九人民医院对8例听神经瘤术后患者行人工听觉植入[17]，其中同侧一期骨桥植入6例，二期行同侧骨桥植入2例。术后随访1年，8例骨桥植入患者均可正常使用听觉植入装置，骨桥植入综合SNR明显下降，所有患者的APHAB评分在交流的容易程度、背景噪声和回声等方面均明显降低，在对声音的厌恶程度方面，佩戴和不佩戴者间无明显区别，说明佩戴相应的人工听觉植入装置可以减少患者在日常生活中所遇到的交流障碍，生活质量明显提高。对于听神经瘤术后双侧耳聋者，若术后听神经解剖保留完整，根据术前鼓岬电刺激、术中蜗神经动作电位和电诱发听性脑干反应等结果，可行人工耳蜗或听觉脑干植入；对于术中听神经未保留患者，可考虑行人工听觉脑干植入。若听觉脑干植入后，听觉重建效果不佳，可考虑进一步行人工听觉中脑植入[18]。

7 NF2综合治疗

NF2是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，双侧听力丧失为其不可避免的结局，但不同个体的肿瘤形成时间、类型、体积和数量均存在差异，而且可伴发颅内和脊髓肿瘤，如脑膜瘤、脊膜瘤等。因此，临床应通过多学科团队共同评估，根据肿瘤的发展特点，选择个体化的治疗方案。

根据NF2肿瘤生长及其毗邻组织受压情况，可选择手术减压释放颅内或椎管内空间，降低肿瘤对周围组织的压力。研究显示NF2肿瘤受到辐射影响后，可能出现生长加速，因此在制定NF2肿瘤治疗方案时，必须严格掌握适应证，慎重使用立体定向放射治疗，避免进一步加重病情[19]。NF2治疗应结合患者肿瘤生长情况、残余听力水平等情况，可选择带瘤植入人工耳蜗，或在听神经瘤切除术中，根据术中听觉监护的检测结果，同期或二期行同侧人工耳蜗植入；针对不适于人工耳蜗植入者，可考虑人工脑干植入。

近年相关药物靶向治疗的研究显示，将有可能利用靶向药物，既控制肿瘤生长，又可避免手术可能造成的面神经功能损伤等不良预后。首个靶向血管内皮生长因子的单抗型血管生成抑制剂Bevacizumab/Avastin，已获批用于多种肿瘤治疗，并可抑制听神经瘤生长，甚至有报道对部分病例可提高患侧听力[20,21]。Sorafenib和Lapatinib是血小板衍生生长因子受体抑制剂，其对听神经瘤的药物靶向治疗已进入2期临床试验阶段[22]。目前对于听神经瘤药物靶向治疗的效果和安全性尚需要通过长期的前瞻性队列研究进一步明确。

8 听神经瘤治疗的未来发展方向

百年来，听神经瘤外科经历牵拉脑组织来获得显露的大体颅底外科时期，利用颞骨骨质切除获得显露的显微外科时期，进入目前联合内镜技术、耳科机器人、导航技术和靶向药物等方式的精准外科治疗时期。听神经瘤早已不是危及生命的疾患。听神经瘤的治疗，在面听神经功能保留，提高患者生活质量等方面也取得了一定成果。但关于不同治疗方案的长期随访资料仍待补充；术中需要更为及时有效的听觉监护；有待开发更具针对性、组织特异性强、安全有效的NF2治疗药物；亟待深入研究听神经瘤生长特性的分子机制和生物学行为预测，以助于制定个体化治疗方案。