第一代生物可吸收支架退市引发的思考

郭丽君

100191 北京大学第三医院心内科

一直以来，人们对于生物可吸收支架(bioresorbable vascular scaffold，BRS)的热衷，即期待它能成为经皮冠状动脉介入治疗领域的又一里程碑式突破。BRS的两个重要特点是既要保留药物洗脱支架(drug-eluting stent，DES)的物理和生物学优势，同时还要具有支架框架和涂层材料随时定期降解吸收的作用。理论上讲，BRS的优势应包括支架结构材料的降解吸收可使血管张力得到完全恢复、避免长期双抗血小板治疗的需求、防止长期金属遗留物对血管壁的潜在恶化作用(如诱发炎症反应、再狭窄、新生内膜粥样硬化和极晚期支架血栓)、有利于靶病变节段血管的再次经皮冠状动脉介入治疗或外科冠状动脉旁路移植术血管吻合等。

BRS的核心是具有高度生物相容性的可吸收高分子材料，包括支架框架和载药涂层。第一代BRS的代表应属雅培的Absorb BVS，其框架平台是左旋聚乳酸(PLLA)，载药(依维莫司)涂层是外消旋聚乳酸(poly D， L-lactide，PDLLA)，这些高分子材料完全降解吸收需要3年甚或高达5年时间。Absorb BVS自2006年起至2017年9月宣布停止市场销售的10年时间内，全世界有超过15万例的患者接受了这种支架的治疗。ABSORB Ⅱ和Ⅲ、ABSORB China和Japan的系列临床研究的荟萃分析显示，BVS术后1年内，无论是患者相关事件(patient-oriented composite endpoint，POCE)，还是靶病变失败和支架血栓发生率，均不劣于DES[1]。然而，2016年发布的ABSORB Ⅱ研究的3年结果则显示，与DES比较，BVS有更多的晚期管腔丢失和POCE，尤其是靶病变相关心肌梗死和1年后支架血栓发生率显著增加。ABSORB Ⅲ的2年随访结果也有类似的发现，分析将BVS事件率升高的原因归于小血管病变(直径≤2.25 mm)。而2013年启动的ABSORB China研究的3年随访结果并未发现BVS的上述事件率高于DES[2]。现有文献报道的BVS亚急性的、可能与支架相关的血栓发生率为0.42%～1.37%，并且在急性冠状动脉综合征患者中最高达1.42%，整体略高于最新一代DES。ABSORB Ⅱ研究4年和5年的随访结果已经发布，BVS和DES的POCE，包括支架血栓发生率并无差异。

正当全世界都在瞩目BRS时代已经到来的时刻，美国雅培公司于当地时间2017年9月8日以市场销量未达预期为由宣布了停止BVS全球市场销售的声明。所谓一石激起千层浪，促使人们对BRS反思和再认识，如它发挥了人们对它的预期作用吗？支架血栓等事件发生率增加的原因是什么？患者和(或)靶血管/病变因素？置入技术操作因素？支架材料/设计因素？

我们应该承认，第一代BRS并未满足人们对它的所有期许，临床研究显示的病变治疗作用只是不劣于DES，而适应证范围不及DES，安全性终点(术后1年)似乎高于DES，结构降解吸收时间长达3年以上，大大超过个体血管自然愈合的时长。的确，考虑影响支架失败的3个因素，我们通过选择适当大小的靶血管、对病变充分预扩张、影像学指导的支架大小选择和理想后扩张结果评价(PSP技术)，某种程度上改善了BRS的效果，特别是术后1年的结果。但现有研究显示，BRS极晚期支架血栓好发于术后16～27个月[3]，光学相干断层成像提供的病理学机制包括42%的支架血栓病变处可见支架结构不连续，其次是贴壁不良和新生内膜粥样硬化各占18.4%，而仅有不到20%的病变表现为支架扩张不足及支架结构非内皮化等。这些结果提示，BRS支架材料和设计本身可能是其极晚期失败的重要原因。

Absorb BVS和目前在研的BRS的可吸收框架材料主要是PLLA，少部分是以镁或铁为材料基质或聚碳酸酯，载药涂层材料也基本类似。支架结构厚度和宽度是提供血管壁径向支撑力的物理基础，但这些结构参数恰恰早已被证实是支架失败的客观原因。与新近一代DES比较，Absorb BVS的结构厚度为150～160 μm，几乎是DES的3倍，因此，BVS术后可能诱发管腔血流湍流、内皮化延迟而发生急性、亚急性和晚期支架血栓。在BRS材料降解吸收过程中，较大的结构厚度和宽度也可能是材料降解不均匀、部分结构脱垂诱发极晚期支架血栓的主要原因。第一代BRS均存在结构偏厚的弊端，第二代BRS的研发主要致力于在保持足够支撑力的前提下，减少结构厚度和(或)宽度[4]，在研和已投入临床研究的第二代BRS的结构厚度正在逐渐变薄，同样以PLLA为框架的第二代Absorb BVS的厚度≤99 μm，一些以镁或铁为框架基质的BRS结构厚度趋向更薄。改善BRS设计的第二个努力方向是减少载药量，促进快速内皮化，以期减少降解过程中的结构脱垂。然而，至今还未见加速高分子材料降解速度的报道。

基于BRS设计方面的改进，其临床应用再现曙光，尤其是国内BRS的研究正在如火如荼地进行[5]。首先，国产BRS——NeoVas经过近十年的研发，终于在2019年初获国家食品药品监督管理总局批准上市。NeoVas的框架同样为PLLA，药物载体为PDLLA，总体结构厚度170 μm、宽度180 μm，载药量(西罗莫司)15.3 μg/mm2。尽管仍有较厚的结构厚度，但框架宽度略有减少。临床随机对照研究结果显示，经过严格的PSP操作，术后1、2和3年的患者或器械相关事件，包括支架血栓发生率类似于DES，好于ABSORB Ⅱ和Ⅲ的结果；OPC(Objective Performance Criteria)研究的2年结果显示，NeoVas支架血栓发生率与金属支架Xience相当，并显著低于第一代Absorb BVS支架。Firesorb是另外一种已进入临床研究的国产BRS，同样以PLLA为支架框架和PDLLA为西罗莫司载体，结构厚度100～125 μm。FUTURE Ⅰ，即这种薄壁BRS的FIM研究证实了其临床应用的可行性和较好的6个月和1年的临床和影像学结果。同期，国产的XinSorb BRS也完成了FIM研究，随机对照研究正在进行中。除了以PLLA为BRS框架外，以Fe-N为基质的BRS结构总厚度减少至70 μm，西罗莫司载体仍是PDLLA，该支架设计各方面性能类似于Co-Cr Xience Prime支架。FIM临床研究正在中国和马来西亚进行。

纵观目前针对BRS研发理念的改进和初步的临床研究结果，人们对BRS的应用前景仍充满期望。未来的BRS将会更贴近理想化，支架材料会更具有生物相容性，薄壁的框架结构将会提供有效的径向支撑力和良好的腔内血流，而支架结构均匀一致的快速降解将是我们面临的坚硬堡垒。

利益冲突：无