抗抑郁药在带状疱疹后遗神经痛治疗中的研究进展

周沪程 罗凤林 许 辉 李遇梅

带状疱疹是由潜伏在脊髓背角神经根中的水痘带状疱疹病毒的再激活所致，常伴有显著的神经痛。带状疱疹后遗神经痛是神经病理性疼痛的一种，是带状疱疹最严重的并发症，严重影响患者的情绪、睡眠、生活质量[1]。患者将其描述为一种尖锐痛或灼痛，或经常发生的剧烈的阵发性射痛，查体可发现遗留单侧分布疱疹的证据并且有痛觉敏感或触摸痛。带状疱疹后遗神经痛(postherpetic neuralgia,PHN)有不同的定义，部分认为是皮损消退后(通常4周后)神经痛持续存在者，更严谨的定义是自皮疹发出3个月后仍存在的神经痛，可发生在任何年龄，常见于年老及免疫力低下者，据估计，年龄在50岁以上的带状疱疹患者中，约12.5%在发病3个月后出现PHN,而且随年龄增长，这一比例急剧上升[2]。当PHN自皮疹发出后持续6个月以上则认为有很大可能疼痛将持续数年之久。

根据2010年欧洲神经病学联盟(EFNS)[3]、2007年国际疼痛研究协会(IASP)及2004年美国治疗PHN的神经病学学会的指南，建议治疗PHN的一线用药为三环类抗抑郁药、加巴喷丁或普瑞巴林，且将阿片类药物、曲马多和辣椒素乳膏作为二线治疗药物。

1 抗抑郁药单药治疗带状疱疹后遗神经痛

治疗PHN的抗抑郁药主要有三环类抗抑郁药(tricyclic antidepressant ,TCA)和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotonin norepinephrine reuptake inhibitors ,SNRI)，而选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors ,SSRI)如：舍曲林、帕罗西汀、艾司西酞普兰、氟伏沙明等，仅用于治疗抑郁症，而对慢性疼痛无效[4]。

1.1 三环类抗抑郁药(TCA) 在TCA中，叔胺(阿米替林)和仲胺(去甲替林和地昔帕明)对PHN有显著的镇痛功效。当应用常规镇痛疗法无法有效控制PHN时，可考虑应用TCA缓解带状疱疹带来的痛苦。TCA主要是通过抑制去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)和5羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)的再摄取增加突触间隙浓度发挥抗抑郁作用,通过抑制脊髓下行痛觉传导途径而产生镇痛作用[5]。有学者认为其镇痛机制是其阻断钠通道，从而阻断动作电位来阻止痛觉感受器过度放电，机制类似于利多卡因等局部麻醉剂[6]。

1.1.1 阿米替林(amitriptyline) 阿米替林用于治疗PHN多使用口服制剂。口服应用阿米替林65～100 mg/d(低于抗抑郁作用起效剂量)即可产生镇痛效果，多从每晚25 mg开始使用，根据患者病情及耐受情况每周增加10 mg直到效应剂量，每日最大剂量为150 mg。临床试验和荟萃分析显示[7]，阿米替林在治疗PHN中的需要治疗患者数为2.1～2.6，说明其临床应用有效性较高。在1437名参与者参与的大型随机双盲对照研究中，发现口服阿米替林25 mg至125 mg，在治疗PHN中获得二级证据，但大多数参与者在研究阶段经历了至少一次不良反应[8]。阿米替林通常会诱发许多抗胆碱能药物效果如口干，肠胃不适，便秘，尿潴留，恶心，呕吐，视力模糊，意识模糊和直立性低血压，此外，它也会导致致命的心律失常，如QT间期延长，尖端扭转型室性心动过速及传导异常所致的急性心脏骤停[9]，因此易受药物不良反应影响或有心律失常的患者应避免或慎用。

除口服途径外，阿米替林外用制剂也可发挥镇痛作用。氯胺酮作为一种麻醉用药，主要作用于位于神经纤维和中枢神经系统中的N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)[10]。研究表明4%阿米替林加2%的氯胺酮乳膏可有效缓解PHN所带来的疼痛[6]。Sawynok等[11]总结了氯胺酮局部制剂在临床试验中的所有结果，在治疗PHN中，氯胺酮的镇痛效果与口服加巴喷丁相当。它可靶向作用于外周，被认为有联合系统用药的潜力。局部发红是应用氯胺酮乳膏最常见的不良反应[12]。

1.1.2 去甲替林(nortriptyline) 去甲替林是阿米替林的去甲代谢物，在欧洲、美国等指南中推荐作为治疗后遗神经痛的药物，其疗效与阿米替林相似，其耐受性较阿米替林更好。在一项随机双盲交叉实验中，患者疼痛数值评定量表(VAS评分)在应用阿米替林、去甲替林两种药物前后显示出相似的结果，然而应用阿米替林组表现出更多不可忍受的不良反应[13]。去甲替林的安全性和有效性得到验证。此外，去甲替林在联合其他药物中也显示出了协同镇痛作用。

1.1.3 地昔帕明(desipramine) 地昔帕明是第一代三环类抗抑郁药，早在1990年，Kishore-Kumar等[14]就发现它在治疗带状疱疹后遗神经痛中有镇痛作用。此外，这项研究同样对患者进行精神病学调查，发现抑郁症患者和非抑郁症患者的疼痛缓解情况相似，且仅在非抑郁症组中患者的疼痛缓解具有统计学意义。故地昔帕明缓解PHN的疼痛作用并不是通过缓解抑郁情绪达到的。

1.1.4 氯米帕明(氯丙咪嗪)(clomipramine) 由于系统应用三环类抗抑郁药会带来许多不可避免的副作用，开发局部外用镇痛药物将为治疗皮肤疼痛提供更多选择。Liu等[15]利用扩散细胞评估几种三环类抗抑郁药对猪和裸鼠皮肤的渗透率差异，采用针刺法比较TCAs和利多卡因对皮肤的镇痛作用，且评估皮肤对TCAs的耐受性。结果显示排除溶解度的影响，氯米帕明的皮肤滞留率最高，且在测试的渗透剂中，氯米帕明的皮肤靶向性最好。局部应用氯米帕明的镇痛作用持续时间也较利多卡因长(240 min比60 min)。通过对结构渗透关系的研究发现，氯米帕明将有望成为一种局部镇痛候选药物。

1.1.5 多虑平(多噻平凯舒)(doxepin) 多虑平作为三环类抗抑郁药之一，其抗抑郁作用不如丙咪嗪、阿米替林，但镇静作用明显。在主要由精神因素引起的头痛、特发性三叉神经痛和慢性颈背疼痛的病例中，多虑平已被发现是一种有效的镇痛药，其治疗慢性疼痛的剂量明显低于发挥抗抑郁疗效所需剂量，在治疗PHN中，推荐剂量为75 mg/d。由于慢性疼痛患者的典型特征是缺乏休息、易怒、情绪不稳定，镇静剂往往比刺激性药物更受欢迎[16]。

除口服用药以外，多虑平外用制剂在慢性神经性疼痛中的作用已被证实[17]。一项随机双盲对照试验中[18]，招募200例慢性神经痛患者，予每日分组应用安慰剂，3.3%多虑平，0.025%辣椒素及3.3%多虑平/0.025%辣椒素软膏，连用4周。通过比较用药前后患者VAS评分，得出3.3%多虑平，0.025%辣椒素及3.3%多虑平/0.025%辣椒素软膏镇痛效果相似，而联合两药能加速镇痛。目前所面临的问题是多虑平局部应用的渗透性较差及长时间的滞后效应，Sammeta等[19]应用电穿孔介导的穿皮给药法解决这一限制，使多虑平外用制剂镇痛作用时间延长。

1.2 5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI) 近年来对神经性疼痛动物模型的研究表明去甲肾上腺素对神经性疼痛的作用极其重要，而5-HT和多巴胺可增强去甲肾上腺素能的作用[20]。SNRI镇痛的机制就是通过抑制5-羟色胺及去甲肾上腺素的再摄取，而对其他神经递质系统的影响不大。

目前较常用的SNRI如文拉法辛、度洛西丁等。由于其副作用相对较弱，SNRIs比TCAs接受率更高[21]。文拉法辛的推荐剂量是150～225 mg/d,其常见的不良反应有恶心、消化不良、出汗、嗜睡及失眠，其也可导致患者肝功能损害及血压不稳定等。临床应用期间需密切监测，同时严格控制用药剂量。目前SNRI被推荐作为糖尿病性多发神经性病变引起的疼痛的一线治疗用药[3]，而用于PHN治疗的临床试验较少，不作为单药治疗PHN的优先选择。

2 抗抑郁药联合疗法治疗带状疱疹后遗神经痛

在治疗PHN时，应用最大耐受剂量的单一药物不能有效镇痛，或由于单药的副作用明显限制了其大剂量的使用时，建议联合其他口服药或外用药，以减少单药所需剂量或减轻每种药物剂量较大时出现的副作用，同时提高镇痛效果延长镇痛药物的效应时间。考虑到TCA、加巴喷丁和阿片类药物都有其单独的作用机制，它们的同时使用对那些应用单一药物无效的患者是安全的[22]。全身和局部药物联合治疗是目前最普遍的治疗方案。抗抑郁药的联合疗法为临床提供一个新思路。给药的频率、有效性和药物的耐受性将仍然是治疗过程中最重要的因素，特别是在处理老年患者时。

2.1 去甲替林+阿片类药物 近年来，一些临床研究证明阿片类药物对带状疱疹后遗神经痛有治疗作用。在一项随机对照交叉试验中证明应用阿片类药物治疗PHN的疼痛缓解率可达38.2%(较应用TCA31.9%,及安慰剂11.2%)[23]。应用阿片类药物的常见不良反应有恶心、瘙痒、头晕、镇静及便秘等。滥用阿片类药物可诱导患者痛觉过敏、免疫抑制及性腺机能减退。为避免单独应用阿片类药物,患者产生药物耐受及身体依赖，临床医生建议采取联合用药的方式。Gilron等[24]进行了3个疗程的随机双盲对照临床试验，每个疗程分组应用最大滴定量的吗啡、去甲替林和1∶1两药联合应用。在纳入52例神经痛的患者中，39例完成了两个疗程治疗。每个患者平均基础疼痛量表得分为5.3(0～10)，治疗后联合用药组为2.6，单用去甲替林组为3.1(P=0.046)，及单用吗啡组为3.4(P=0.002)，吗啡及去甲替林的联合用药表现出较单药治疗更强的镇痛效果。此外，试验结果同样显示在单一用药出现口干、便秘、嗜睡等明显不良反应时，联合用药组这些症状有明显改善。

2.2 去甲替林+加巴喷丁 加巴喷丁是第二代的抗惊厥药之一，其作用于电压门控钙通道的α2δ亚单位，从而减少包括谷氨酸等兴奋性神经递质的释放，起到镇痛作用[1]。目前也是治疗带状疱疹后遗神经痛的一线推荐药物。去甲替林是阿米替林的代谢物，这两种药物之间可能存在协同作用。在为期18周的一项双盲随机对照交叉实验中[25]，联合应用最大耐受剂量的去甲替林及加巴喷丁治疗神经痛，患者疼痛VAS评分分值明显低于单用加巴喷丁或单独应用去甲替林。在试验期间，所有患者均未发生严重不良事件，其安全性得到验证。此外，有研究表明去甲替林联合加巴喷丁可显著改善患者睡眠障碍[26]，提高生活质量。故去甲替林和加巴喷丁可作为治疗PHN的推荐联合用药。

2.3 文拉法辛+加巴喷丁 文拉法辛是5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂的一种。根据临床前期研究[27]，在离断2支坐骨神经的神经痛小鼠模型中，予加巴喷丁联合文拉法辛，或单独予大剂量加巴喷丁镇痛治疗，两组的疼痛缓解率相似，但在大剂量应用加巴喷丁组的小鼠出现了共济失调和严重嗜睡的副作用，而联合用药组因单药剂量较低未出现明显不良反应。并且加巴喷丁的药代动力学未因联合文拉法辛而改变，所以推断两者的药代动力学没有相互作用。文拉法辛联合加巴喷丁治疗PHN的临床证据仍较少，需要进一步研究论证。

3 结语

PHN的治疗在临床上仍是一个难题，患者疼痛时间越长，治疗越困难。本文总结了多种应用抗抑郁药治疗PHN的方式，并推荐抗抑郁药联合其他口服药或外用药，在降低单药剂量同时又可降低抗抑郁药副作用的积累。抗抑郁药物的不良反应决定它不一定适合所有患者，所以在治疗过程中，要根据患者自身基本情况做综合的评定选择合适的药物及合适的治疗方法，并且在用药期间要严密关注药物不良反应，以及对患者的情绪、睡眠、社会适应等方面的影响，达到改善患者生活质量的目的。