丹红注射液致寒战、高热不良反应1例

关丽英，于 倩，李 忻

(吉林大学中日联谊医院 药学部，吉林 长春130033)

1 临床资料

患者，男性，55岁，因“突发性耳聋5个月，加重1个月”于2018年2月4日入院。患者既往肝炎病史数年，头外伤史20余年，无心脏病、糖尿病、高血压及传染病史，无过敏史。入院查体：T 36.3℃，BP 138/85 mmHg(1 mm Hg=0.133 kpa)，P 80次·min-1，皮肤无皮疹，双肺呼吸音粗，神清语明，双侧瞳孔等大等圆，对光反射及调节反射灵敏，双耳概测听力下降，四肢肌力及肌张力正常，感觉无异常，双侧病理征阴性，余查体未见明显异常。辅助检查：患者于2017年8月31日曾在外院住院治疗，自带相关检查报告。听力：右耳SA 0.29 mmho TPP 5dapa ECV 1.89 ml TW 154dapa，类型A；左耳SA 0.17 mmho TPP 17dapa ECV 1.37 ml TW 147dapa，类型AS。头部核磁：双侧颞叶可见斑片状长T1长T2异常信号，FLAIR呈低信号，周围稍高信号。双侧额叶、放射冠见多发点状影及稍长T1稍长T2异常信号，FLAIR呈稍高信号，边缘模糊。脑室系统尚可，中线结构居中。颈彩：右侧颈部动脉内中膜限局性增厚，双侧椎动脉管径不对称，右侧发育优势。TCD检查未见异常。入院后明确临床诊断“突发性耳聋”，给予改善循环、营养神经等对症支持治疗。2月4日起给予患者红花黄色素氯化钠注射液80 mg，qd，ivgtt；注射用小牛血去蛋白提取物1.2 g，qd，ivgtt；注射用鼠神经生长因子30 μg，qd，im；前列地尔干乳注射剂10 μg，qd，iv。 2月7日开始患者加用甲钴胺注射液500 μg，qd，ivgtt；注射用复方三维B(Ⅱ)2支，qd，ivgtt；丹红注射液40 ml，qd，ivgtt；硫辛酸注射液0.3 g，qd，ivgtt。2月8日患者静点丹红注射液(山东丹红制药，批号：17101022)40 min后出现寒战、高热，T 40℃。患者突然发热其一考虑为“输液反应”，停用丹红注射液，给予异丙嗪注射液25 mg，im；维生素C注射液3 g+10%葡萄糖酸钙注射液2 g + 5%葡萄糖注射液250 ml，qd，ivgtt；复方氨林巴比妥注射液2 ml，im；物理降温。其二患者自述前一天有受凉病史，晨起时流鼻涕，不排除感染所致。2月9日患者持续发热，最高体温37.8℃-38.3℃，经物理降温后，2月10日03:00体温降至37.6℃。此后使用注射用复方三维B(Ⅱ)、氯化钾注射液及异甘草酸镁注射液，患者未出现不良反应。

2 讨论

2.1 关联性评价

本例患者因突发性耳聋入院，既往无高血压、糖尿病病史，无药物、食物过敏史，有肝炎病史数年，头外伤史20余年。在使用丹红注射液1天后出现寒战、高热不良反应，停药及对症处理1天后症状缓解，2天后患者痊愈。丹红注射液药品说明书【不良反应】标明全身性损害有寒战、高热等。患者是在使用丹红注射液第2天发生的不良反应，虽同时合并使用7种药物，但仅丹红注射液据报道所致寒战、高热等全身性损害的不良反应约占18.95%-26.72%[1,2]，且恢复使用注射用复方三维B(Ⅱ)等药物后均未出现不良反应。根据Naranjo 药品不良反应评分标准，该患者得分+ 5分，关联性评价为极有可能[3]。

2.2 发生机制

丹红注射液成分为丹参和红花复方组成，其所含少量花粉蛋白、丹参酮与酸性结晶体可作为半抗原与血浆蛋白结合而具抗原性，可致机体发生过敏反应而出现发热、寒战等，严重者可致过敏性休克[4,5]；中药注射剂所含少量鞣质也可能是主要致敏原之一[6]，鞣质进入机体后极有可能作为半抗原与血浆蛋白的氨基结合成更大分子的复合物，引起单个系统单独或多个系统同时发生的变态反应，严重者可致过敏性休克。丹参有效成分中丹参素、咖啡酸的衍生物聚合或酯化为邻苯二羟基化合物，与鞣质结构相似[7]，对蛋白质有不同程度的结合作用。

2.3 用药分析

2.3.1联合用药问题 本患者入院后使用了2种改善循环药、4种营养神经药、1种抗炎药。多种药物合并使用增加了不良反应发生率，特别是与抗血小板药物合用时有出血风险。该患者突发性耳聋5个月，头外伤史20余年，多发腔隙性脑梗死，已成为慢性疾病。注射用小牛血去蛋白提取物用于脑缺血、脑痴呆、脑外伤及大脑功能不全等脑细胞代谢障碍性疾病的治疗；注射用鼠神经生长因子具有促进神经损伤恢复的作用；注射用复方三维B(Ⅱ)用于周围神经损伤、多发性神经炎、三叉神经痛、坐骨神经痛；硫辛酸注射液用于糖尿病周围神经病变引起的感觉异常；4种营养神经药物的药理作用相同,联合使用，属于过度用药。使用硫辛酸注射液为无适应用药。丹红注射液用于缺血性脑病、脑血栓；前列地尔干乳注射剂用于改善心脑血管微循环障碍；2种改善循环药物同时使用，由于前列地尔干乳注射剂是一种血管扩张剂及抑制血小板聚集剂，合并使用时有出血风险。

2.3.2溶媒及溶媒量问题 患者无糖尿病史，选用的溶媒为0.9%氯化钠注射液。丹红注射液的pH值为4.5-6.5，属弱酸性，作为溶剂葡萄糖注射液的pH值与其相近，而氯化钠注射液的pH值接近中性，用其作溶剂容易使丹红注射液有效成分改变或析出，降低药物疗效，增大了ADR发生的风险。

注射用复方三维B(Ⅱ)的用法用量为1-2支，说明书注明使用前用10 ml灭菌注射用水或葡萄糖注射液(5%或10%)溶解，溶解后加入葡萄糖注射液(5%或10%)100-250 ml静脉输注。而本病例使用5%葡萄糖注射液100 ml为溶媒，导致瞬间进入体内的药物浓度过高，会增加不良反应的发生。

2.3.3续接药物需冲管问题 丹红注射液是中药注射液，为红棕色的澄明液体，在与注射用复方三维B(Ⅱ)续接时，需冲管。当临床上序贯输注注射剂，如序贯输注的两种药物存在配伍禁忌时，续接前后未冲管或冲管的液体量不足时，残留在管壁的前一组药物会和后一组药物在输液管内发生变色或析出沉淀等化学或物理相互作用，从而发生毒性反应或影响药物的疗效，危害患者健康，引发医患纠纷。基于上述情况我院对于中药成分、抗生素、有颜色的药物、质子泵抑制剂、生物制剂、脂肪乳及存在配伍禁忌等药品，在续接前后应进行冲管,冲管使用的液体需与药品说明书规定的溶媒一致，冲管液体原则上不得少于50 ml。

2.4 患者病情分析

该患者静脉滴注丹红注射液第一天未发生不良反应，但用药后有受凉病史，晨起时流鼻涕，不排除感染所致。基础疾病(如呼吸道感染)是引起中药过敏反应的影响因素之一，感染及炎症性疾病对中药注射剂引发过敏反应有较高风险，可能与机体感染及炎症诱导机体免疫反应性改变有关。因此，第二天患者静脉滴注丹红注射液时，出现寒战、高热，除与丹红注射液有关，还可能与患者感染导致机体敏感性增加而诱发的不良反应。给莫西沙星400 mg，qd，po，2 d后患者痊愈。

2.5 临床应对策略

丹红注射液随着配置时间的延长，不溶性微粒数逐渐增多[8]。不溶性微粒过多可引起过敏反应、静脉炎、肺水肿、肉芽肿、血栓、组织坏死等，对人体造成伤害。临床用药宜制定个体化给药剂量并做到临用现配。滴注速度要根据患者年龄、病情、药物的理化性质、输液总量和输液目的等多方面因素确定。一般情况下，成年人输液速度为40-60滴·min-1。儿童、老年患者由于器官发育不全或功能降低，输液速度应减慢，儿童使用速度为20-40滴·min-1，老年患者使用速度不超过40滴·min-1，一些特殊患者，如患有心脏病(尤其是心功能不全)或肺部疾病患者，使用速度应更慢，30-40滴·min-1更适宜。

综上,临床医师应学习和掌握中医药理论知识，辨证施治；明确用药指征，避免超适应证用药，并注意药物的配置所需的溶媒、溶媒量、给药剂量、给药途径、给药频次、滴速及配伍禁忌等。重视不同患者个体生理、病理存在的差异及病情的进展情况，用药前应仔细询问患者药物过敏史，既往病史。在连续用药时也要注意观察患者的病情变化，谨慎选择药品(特别是中药注射液)，用药时充分考虑药物的相互作用，避免无正当理由为同一患者同时开具2种以上药理作用相同药物，以便及时排除潜在的用药风险。