寒热辨证的类风湿关节炎研究进展

陈光耀 ，李 杰 ，何春晓 ，贺文生 ，鄢泽然 ，徐 愿 ，陶庆文 ⋆

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.深圳平乐骨伤科医院 重症医学科，广东深圳 518000；3.中日友好医院 中医风湿病科，北京 100029）

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以累及周围关节为主的自身免疫疾病，其发病呈全球性分布，具有高发病率、高致残率的特点。RA的主要危害是慢性滑膜炎症造成软骨及软骨下骨的损伤进而导致关节破坏，未经控制的RA常导致关节畸形[1]。RA属于祖国医学“痹证”、“尪痹”范畴，目前关于RA中医证候特点的研究日益增多，包括证候流行病学调查研究、RA中医证候辨证分型特点、证候分型与现代医学客观性指标关系分析、甚至还有证候基因层面的研究。目前学者们普遍认为RA不同证型的治疗效果和结局不同，判别不同证型，进而选择合适的药物进行“精准治疗”至为重要。基于寒热为纲的中医辨证论治在RA中的研究中取的了一定进展，寒热既反映病证的基本性质，又是鉴别疾病属性的两个纲领，对于治疗方案的选择有重大指导意义。本文通过对RA寒热证候的相关研究进行文献综述，从寒热致病的倾向性、临床症状、客观指标、对治疗的反应性以及生物学基础着手，探究RA寒热证候的差异性，旨在使得RA中医证型的判别有据可依，增加中医辨证的可操作性，为中医证候的现代化研究提供新方向。

1 寒热辨证思想在RA中的应用

RA属于中医学“痹证”范畴。早在《黄帝内经》中便指出:正气不足，感受外邪，使肌肉、关节、经络痹阻而成痹证。基于内经正虚感邪理论，RA发病在感受外邪过程中，寒热之邪尤为重要。在古代文献的论述中，常有寒邪与热邪至痹症的论述，如“寒气胜者为痛痹”、“血气皆少，感于寒湿，则善痹骨痛”；“经热则痹，络热则痿。初病湿热在经，久则瘀热入络”；“湿热流注，四肢痹痛”。

近代医家从经典出发对痹证的病因病机不断深入探讨并结合自身临床经验对RA进行辨证分型，条目众多，RA中医辨证分型缺乏统一的证候标准，但从“寒热为纲”辩治思想逐渐得到学术界认可。如焦树德教授将其分为寒热两端，寒即为肾虚寒盛证，按热邪程度分为肾虚标热轻证、肾虚标热重证、湿热伤肾证[2]。郭会卿教授对RA进行分期分型辨治，初期为湿热痹阻证，中期为寒湿痹阻证，后期为脾胃虚寒证，晚期为肝肾亏虚证[3]。李济仁教授根据“寒热理论”辩治痹病，主张先从寒热着手，而后再分为寒痹偏风型、偏湿型、单纯寒型，热痹偏风型、偏湿型、单纯热型[4]。RA的中医辨证中风、寒、湿、热、瘀、虚等证候特点均具有重要意义，但通过中医证候聚类分析或基于文献分析发现RA的证候分布以湿热痹阻和寒湿痹阻者最为常见，肝肾亏虚证和痰瘀痹阻证多处于病程中晚期[5]。在RA中医证候的现代研究中多将其分为寒证（寒湿痹阻证）和热证（湿热痹阻证）进行辨证论治，观察寒和热之间的证候特点，说明按照寒热为纲进行分类不仅有中医独特的理论基础，还具有科学性、客观性。

2 RA寒热证候的临床特征

RA寒热证候与季节、气候、地区、体质有关。人与自然界是一个有机的整体，《医学源流论》指出“人禀天地之气以生，故其气随地不同。西北之，气深而厚，凡受风寒，难于透出，宜用疏通重剂；东南之人，气浮而薄，凡遇风寒，易于疏泄，宜用疏通轻剂”。辽宁地区地处东北，为天地阳气闭藏之处，地势高，气候寒冷，故易感风寒，痹证以寒湿痹阻证最多见[6]。南方地区阳气旺盛，地势低下，水多土地松软，湿热之气并重，常有雾露聚集，故其气候炎热潮湿，以湿热痹阻证多见[7]。新疆地处西北，天地之气收敛沉降，气候干燥寒冷而多风，故痹证以风寒痹阻证居多[8]。在RA患者中不同的体质其寒热证候的表现也不相同，阴虚质患者主要以湿热痹阻、肝肾不足证型为主，在阳虚质患者中则以寒湿痹阻、肝肾不足证为主[9]。从“三五体质”学说出发，RA患者风湿热痹证出生时运气多为“风火”和“燥热”体质，而风寒湿痹阻出生时运气多为“寒湿”体质，且少阳相火在风湿热痹出现的频次高于风寒湿痹[10]。RA寒热证候的临床表现不同，寒热较为突出的反映了疾病中机体的阴阳的偏盛偏衰，病邪性质的属阴属阳。热为阳邪，阳主躁动而向上，正邪相争，病证反应较为剧烈，而寒为阴邪，阴性静谧而向下。故RA热证关节肿痛而热较为突出，多伴有口渴、汗出、烦闷不安，小便黄等；寒证关节冷痛沉重，肿而不热，具有遇寒加重，得温则减的特点。

3 RA寒热证候与客观指标的关系

RA的中医辨证论治带有一定主观性，缺乏客观指标和定量标准，近年来有关RA证候和疾病客观指标关系的研究越来越多，多集中于证候与炎症指标、影像学表现等关系的探讨，为RA的中医证候研究提供了很好的指导。许多研究均证实，RA热证的28关节疾病活动性评分、红细胞沉降率、C反应蛋白等炎症指标高于寒证，说明RA热证的疾病活动性高，炎症反应更为剧烈，因此关节肿热更加显著[11]。RA热证中血小板、白细胞、球蛋白、纤维蛋白原等指标均高于寒证组，血红蛋白和白蛋白低于寒证组[12～14]。RA寒热证候不同，其远期关节骨破坏程度可能不同，RA热证患者血清中维生素D水平低于RA寒证患者，对于RA热证患者治疗上应重视补肾壮骨[15]。骨骼肌肉超声被认为是中医望诊的延伸，RA热证超声下腕关节滑膜增厚和关节腔积液较寒证明显，且多普勒血流信号分级在寒热证候之间差异性显著[16]。

4 RA寒热证候对治疗的应答

中医学强调辨证论治，现代医学提倡“精准医疗”，二者都突出了个体化的重要性。RA的不用证型对于治疗方案的选择以及对治疗的应答也存在差异。采用甲氨蝶呤联合柳氮磺吡啶治疗RA时寒证组在1年的改善率为51.67%，2年后为88.52%，显著高于热证组的29.09%和57.4%[17]；治疗方案选择甲氨蝶呤或者来氟米特时，从28关节疾病活动性评分有效应答率及 ACR20、ACR50、ACR70改善率来看，热证疗效优于寒证组[18，19]；应用雷公藤联合非甾体类抗炎药治疗RA时，类风湿因子的改善情况寒证优于热证[20]。

5 RA寒热证候的生物学基础

医学研究发现，RA寒热证候基因表达存在差异性，RA热证患者外周血Th17细胞的表达率以及CD4+/CD8+高于寒证患者[21，22]。在RA寒热证候的基因研究中，有7个基因在寒证中是显著表达，值得注意的是RF阳性与阴性患者的寒热证候的上调基因与下调基因各不相同[23，24]。采用血浆代谢组学方法也发现热证患者活化细胞凋亡的caspase8被激活，而寒证RA患者的细胞凋亡通过核转录因子E2相关因子2途径被抑制[25]。RA患者膝关节液成分表现能准确区分RA湿热阻络证和寒湿阻络证患者[26]。通过代谢组学方法研究表明，RA热证患者血浆中的胶原分解多于寒证，而RA寒证蛋白质合成大于蛋白质分解，RA寒热证候不仅与健康人群在氨基酸、碳水化合、脂代谢方面有显著差异，并且RA寒证存在更多的胶原蛋白的代谢紊乱、糖酵解和有氧氧化的减低、能量利用率的增加[27，28]。这些研究说明基于中医学理论基础的寒热辨证，从外在症状、体征等宏观表现到内在细胞、分子、基因等微观层面均存在差异性，从RA寒热辨证研究着手，为中医证候学客观性的研究提供了方向。

综上所述，中医强调辨证论治、依证施治、病证结合，但是辨证存在一定的主观性，缺乏客观、规范的量化标准。随着现代医学技术的推广和应用，为中医证候学的发展提供了良好的条件。RA的辨证虽然条目众多，但寒热辨证得到了众多学者的认可，关于寒热证候的分析研究也如雨后春笋般涌现，有助于为RA患者确定不同的治疗方案，提高RA治疗应答的有效性，改善RA患者远期生活质量，此外探究寒热证候的客观基础，可以为RA中医辨证的规范化、合理性提供一些参考。