免疫检查点抑制剂导致免疫相关性肺炎的诊治进展

周 蓉，李丹叶，杨 萌，林江涛

（中日友好医院 呼吸与危重症医学科一部，北京 100029）

免疫治疗是继手术、放疗、化疗后第四类恶性肿瘤治疗手段，其中免疫检查点抑制剂（check-point inhibitor，CPIs）是近年来肿瘤治疗领域取得的重大进展，为晚期黑色素瘤、肾癌、非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤的患者带来了福音[1]。目前肿瘤免疫治疗仅在美国就有至少50种CPIs正在药物研发中，有800多项有关肿瘤免疫治疗的临床研究正在进行[2]。随着该类药物应用于临床，其导致的副作用，如导致免疫相关性肺炎的病例时有报道，而该类不良反应有潜在致死性、增加患者的死亡率[3]，早期识别、及时治疗对于患者有重要意义[4]。为提高临床医生对该类药物导致免疫相关性肺炎的认识，现特将其临床特征、诊断及治疗综述如下。

1 CPIs概述

截至2018年12月我国已上市的CPIs有2种:帕博利珠单抗（pembrolizumab）和纳武利尤单抗（nivolumab）。美国已上市的药物除上述药外还包括:atezolizumab、durvalumab、avelumab和ipilimumab。我国上市的2种药物均为程序性细胞死亡因子1（programmed cell death1，PD-1）抑制剂，ipilimumab为细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen4，CTLA-4）抑制剂，其余 3 种药物均为程序性细胞死亡因子配体（programmed cell death ligand 1，PD-L1）抑制剂[5]。

PD-1是主要表达于T细胞上的跨膜蛋白，是一种免疫检查点蛋白，和PD-L1结合后促进外周效应T细胞耗竭，其生理作用是抑制持续的、过度的免疫反应，防止机体遭受过度免疫反应导致的损伤[6]。而恶性肿瘤细胞可以上调PD-1、PD-L1分子的表达，促进外周T细胞耗竭，这是肿瘤免疫逃逸的机制之一。CTLA-4是另一个目前研究比较多的免疫检查点蛋白，其配体是CD80/CD86[7]。CPIs通过抑制免疫检查点分子的表达，激活效应T细胞，从而发挥抗癌作用。但同时，过度激活的免疫系统可能导致多种免疫相关的不良反应（immune-related adverse events，IRAEs），包括肺炎、肝炎、垂体炎、甲状腺炎等[8]。

2 CPIs导致的免疫相关性肺炎

2.1 临床特征

一项纳入了20个临床研究、共4496例患者的Meta分析显示，PD-1抑制剂单药治疗导致肺炎的发生率为2.7%，3级或以上肺炎的发生率为0.8%。发生率的高低与治疗的瘤种有关，非小细胞肺癌中肺炎的发生率为4.1%，高于肾癌、黑色素瘤[9]。另外Kato等学者报道[10]，男性、吸烟、前期多线治疗等，为免疫治疗导致肺炎的高危因素，具有上述特点的患者免疫相关性肺炎的发生率更高。虽然总的来说CPIs导致肺损伤的发病率并不高，但考虑到肿瘤患者的庞大基数和CPIs越来越广泛的应用，出现此类副作用患者的绝对数量并不少，应引起临床医生的重视。

从CPIs开始治疗到肺炎发生的时间各异，从2个月～24个月均有报道，中位时间约为3个月[11]。仅应用1次CPIs就出现药物相关性肺炎的病例也有报道[12]。

主要的临床症状包括:呼吸困难（53%）、咳嗽（35%）、发热（12%）、胸痛（7%）[13]，可能出现低氧血症并快速进展为呼吸衰竭[14]。可见临床表现并无特异性，所有经CPIs治疗的患者出现新发的呼吸道症状或原有呼吸道症状加重，都应警惕CPIs导致肺损伤的可能性。

患者胸部CT可表现为实变影、磨玻璃影、小叶间隔增厚、支气管血管束周围浸润、小叶中央型结节、树芽征等。上述表现可单独或同时出现[11]。也有学者将其影像学表现总结为机化性肺炎（organizing pneumonia，OP）样表现、非特异性间质性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）样表现、过敏性肺炎（hypersensitivity pneumonia，HP）样表现和急性间质性肺炎（acute interstitial pneumonia，AIP）/急性呼吸窘迫综合征（acuterespiratorydistress syndrome，ARDS）样表现[15]。

2.2 细胞学和病理特征

CPIs导致的免疫相关性肺炎，其支气管肺泡灌洗液细胞分类以淋巴细胞为主[16]，而肺部感染通常以中性粒细胞为主，可作为该病与肺部感染的鉴别点之一。病理学表现方面，有学者推测，药物导致的免疫相关性肺炎的病理表现类似于胶原血管病导致的间质性肺炎[17]，但目前CPIs导致肺炎的病理研究较少。有个案报道其病理表现为机化性肺炎[18]、结节病样表现（类上皮样肉芽肿等）及弥漫性肺泡损伤的[19]，但缺乏大样本的研究，需要我们相关领域人员进一步研究。

2.3 诊断

诊断依据包括[21]:①使用CPIs治疗的用药史；②咳嗽，呼吸困难，伴或不伴有发热；③影像学表现为快速进展的磨玻璃影、实变影等；④除外感染、肿瘤进展、肺栓塞、心功能不全等；⑤抗菌药物无效，激素有效，再次使用CPIs治疗或停用激素可复发。需要注意的是，该病是一种除外性诊断，除外感染、肿瘤进展是重中之重。

2.4 鉴别诊断

诊断免疫相关性肺炎应注意与下列疾病鉴别:①肺部感染:CPIs导致的肺炎也可能出现发热，但较少见，如果出现发热首先应警惕感染。CPIs导致肺炎的咳嗽以干咳为主，如果患者咳黄脓痰应首先考虑感染。行支气管镜检查，支气管肺泡灌洗液细胞分类计数、病原学检查有助于鉴别。当临床难以鉴别时可行经验性抗感染治疗[20]。②肿瘤病情进展:包括肺部原发肿瘤进展、肿瘤肺转移、癌性淋巴管炎等。支气管镜检查，支气管肺泡灌洗液病理细胞学检查、经支气管镜肺活检（transbronchial lung biopsy，TBLB）有助于鉴别。③其他:可以同时表现为呼吸困难和肺部浸润影的疾病，例如心衰、肺栓塞合并出血性肺不张等，可根据具体临床情况选择超声心动图、CT肺动脉血管成像（CT pulmonary angiography，CTPA）等检查协助鉴别。

2.5 病情严重程度分级

病情严重程度的分级主要基于临床症状和胸部CT累及的范围[22，23]。1级:无症状，胸部CT提示病变局限于一个肺叶或者累及＜25%肺实质。2级:症状轻微，累及多于一个肺叶或累及25%～50%肺实质。3级:症状严重，需要住院，限制日常活动，吸氧，累及＞50%肺实质；4级:危及生命的呼吸衰竭，需要气管插管。其中1级为轻度、2级为中度、3、4级为重度。

2.6 治疗及病情监测

根据病情严重程度选择不同的临床处置方式[22，23]。对于1级患者可暂不给予药物治疗，暂停CPIs，密切观察病情。3～4周复查胸部CT、肺通气功能、弥散功能。如果肺部病变吸收可继续CPIs治疗；如果无好转，按2级处理。2级的患者处理上除了暂停CPIs，可予泼尼松1～2mg/kg/d，每周减量5～10mg，用药总疗程4～6周。应考虑支气管镜检查，行支气管肺泡灌洗，可给予经验性抗生素治疗，监测症状、体征、脉搏氧饱和度等。若临床症状在48～72h无好转，按照3级治疗。对于3级及以上患者应永久停用CPIs，建议完善支气管肺泡灌洗、经支气管镜肺活检协助鉴别诊断。若难以除外感染，可予抗生素治疗。不同指南建议的激素量有所不同，美国临床肿瘤协会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）建议给予泼尼松 1～2mg/kg/d[22]，欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）建议 2～4mg/kg/d，激素应用疗程 4～6 周[23]。如果糖皮质激素治疗48h后无改善，可考虑加用英夫利昔单抗或吗替麦考酚酯或环磷酰胺，还可考虑应用丙种球蛋白。

大部分患者接受激素治疗后症状缓解，胸部渗出影吸收[16]，但有个别重症、致死病例的报道[24，25]。

需要注意的是，上述激素推荐剂量不是僵化固定的，病情的处理需要个体化，临床医生应当根据患者年龄、肺脏基础情况、患者免疫状态（例如外周血CD4+T淋巴细胞计数）等情况确定激素的用量及疗程。应用激素后应注意警惕继发感染、胃黏膜损伤、血糖升高等激素副作用，特别是应用激素后患者处于免疫抑制状态，可能出现重症感染甚至危及生命，应引起重视。

3 总结与展望

所有应用CPIs的患者出现新发的呼吸道症状或原有呼吸道症状加重，都应警惕该类药物导致免疫相关性肺炎的可能，应及时完善胸部CT等检查协助明确诊断。诊断应注意除外感染、原发肿瘤病情进展、心衰等。治疗方面轻症患者可停用CPIs观察病情，中、重度患者应用糖皮质激素等免疫抑制剂。CPIs导致肺炎的发病机制、预测免疫相关肺炎的生物学标志物、该病病理表现等尚待进一步研究。