中西医结合治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的研究进展

曹 林 郭若闻 高月求，2 李 曼

1.上海市中医临床重点实验室细胞免疫学实验室，上海 200120；2.上海中医药大学附属曙光医院肝病科，上海 200120

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染后，以炎症细胞浸润为主，病程漫长、病情迁延反复、难以治愈的一种慢性病变，是一个亟待解决的全球公共问题[1]。我国是CHB 的高发病率国家[2],CHB 是导致肝纤维化（hepatic fibrosis，HF）的主要原因。HF 是以慢性肝脏损伤为基础，肝内细胞外基质（extracellular matrix，ECM）降解与合成失去平衡所致的过度沉积的一种创伤修复反应，是多种慢性肝病向肝硬化、肝癌转化的一条必经的动态途径[3]。中西医结合疗法取长补短，优势互补，既体现西医从源头阻断的特点，又发挥中医治疗疾病的整体优势及多靶点的特点，已成为治疗HF 的主要发展趋势[4]。本文着重阐述HF 的临床治疗进展，以期为HF 的治疗提供新的启示。

1 肝纤维化的发病机制

1.1 西医发病机制

HF 是各种慢性肝损伤所导致的肝脏功能和/或结构改变的病理变化，我国主要以HBV 的感染为主。肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSC）是产生ECM蛋白的主要细胞，激活的HSC 可转化为肌成纤维细胞，进一步增殖会引起ECM 的合成、分泌增多，HSC 活化是目前公认的HF 发生的最主要环节[5-6]。引起HSC 活化的方式有很多，常见的包括Wnt 通路、Notch 通路以及Hedgehog 通路等，均是通过信号传导激活HSC，介导HF 的发生[7-9]。此外，转化生长因子-β1（TGF-β1）与HSC 细胞膜上的受体结合后招募β-Arrestin1，抑制自噬溶酶体中的糖原合成激酶-3β（GSK-3β）的表达和促进snail 的核转运，导致HSC 活化[10]。当TGF-β作用于miR-30a 会促进Beclin1 蛋白的表达，自噬作用会减少胞内脂滴的含量，ECM 及胶原堆积，HF产生[11]。

最新研究发现，Smad2/3 诱导产生的lnc-LFAR1通过TGF-β 信号通路被转入胞内，促进Smad2/3 的磷酸化，这种正反馈作用增强了Smad2/3 与靶基因的结合，活化HSC[12]。Wu 等[13]指出，linc-SCRG1 过表达使三肽脯氨酸TTP 表达增多，对靶向mRNAs 的作用增强，促 进HSCs 的 激 活。Yu 等[14]认 为，Lnc-MEG3与miR-212 和细胞膜上的受体SMO 相互作用，引起Hedgehog 通路介导的上皮-间充质转变，参与HSC 的活化。Li 等[15]强调lnc-HOTTIP 的高表达对miR-148a有抑制作用，下游靶点TGF-βⅠ型和Ⅱ型受体表达会增加，TGF-β/Smad 信号通路的作用增强，导致HF的产生。

1.2 中医病因病机

传统医学中HF 归属于“黄疸”“胁痛”“臌胀”等中医病证[16]。从古至今，众医家对HF 的见解不同，目前多数认为，“湿-热-毒-瘀-虚”是解释本病病因病机最好的轴线[17]。

盛国光教授认为毒、痰、瘀是导致乙肝后HF 的病因，三者相互滋生、搏结而致病[18]。薛博瑜教授强调形成HF 的主要病因是湿热毒瘀，热毒瘀结是其病机关键[19]。关幼波教授将“痰瘀”视为肝病发生的致病因素，痰瘀互结为其病机[20]。钱英教授指出瘀血是本病发生发展的主要因素，正虚不能达邪是其本质[21]。刘平教授的观点是，内在的肝、脾、肾三脏气阴亏虚，外加湿热疫毒侵袭，导致血行受阻，瘀阻于脉络而发病[22]。正气不足、肝肾亏虚是王灵台教授认为引起HF发生的病因病机[23]。

2 肝纤维化的诊断

肝组织的病理学检查是现在国际公认的诊断HF的“金标准”，能较准确地对其进行程度分期和炎症分级[24]。Ⅳ型胶原蛋白（CIV）、Ⅲ型前胶原肽（PⅢP）、透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）等血清标志物能在一定程度上反映ECM 的降解情况；谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶(AST）、总胆红素（TBiL）等可以检测肝脏合成功能，但这些指标均是一种动态过程，对HF 的诊断不具有较强的说服力[25]。FibroScan（FS）技术是一种无创伤性、全新的临床影像学检测方法[26]，也是目前临床应用较多的诊断方法。

3 中西医结合疗法进展

中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会在2017 年组织制订的《肝纤维化中西医结合诊疗共识意见》[27]中将HF 分为肝郁气滞、肝郁脾虚、肝胆湿热、痰瘀互结和肝肾阴虚5 个证型。

3.1 补肾法联合抗病毒药物疗法

《素问·五运行大论》中“肾生髓，髓生肝”解释了肝肾之间的紧密联系。肾乃先天之本，人体的正气和元气来自肾。王灵台教授等[28]认为CHB 疾病日久会耗伤肾精，或肾虚影响疾病的进程，从而提出了补肾法治疗肝病的理念。高月求课题组[29-30]研究发现，灵猫方联合恩替卡韦（ETV）能降低CHB 患者的HBsAg、HBeAg，抑制病毒的复制，体外研究，灵猫方可抑制纤维化蛋白的表达而抗HF。郑亚江等[31-32]用补肾柔肝方治疗CHB 后HF，患者肝功能和HF 指标明显下降，深入研究发现该方抑制胶原合成，促进其降解，也能抑制TGF-β RⅠ和TGF-β RⅡ的表达，阻止纤维化的发展。黄宗文等[33]自拟补肾方联合ETV 治疗CHB 后HF，明显改善了患者的肝纤四项指标，通过调节患者外周血中免疫细胞因子以及白细胞介素15（IL-15）、IL-16、TGF-β 等的含量而抗HF。陈彤君等[34]观察柔肝化浊补肾法联合阿德福韦酯（ADV）对此病的疗效，患者脾脏的厚度和门静脉的内径治疗后在一定程度上大大缩小，临床效果良好。

3.2 疏肝健脾法联合抗病毒药物疗法

饮食不节、情志不畅以及外邪侵袭等，会引起邪滞肝脏，肝的疏泄功能受损，肝气不利，影响脾的运化，造成肝郁脾虚的表现[17]。逍遥颗粒联合ETV 治疗CHB 所致的HF，唐跃华等[35]证实，其通过改善患者的胁痛、乏力、舌苔、脉象等症状体征以及ALT、AST、TBiL、HA 等血清学指标而延缓HF 的发展。九味肝泰胶囊联合ADV 治疗后，张俊婷等[36]发现，患者免疫功能和肝功能明显好转，并阻止疾病的发展。陈永青等[37]用加味当归芍药散联合ETV 治疗，患者肝功能、肝纤四项血清学指标、脾脏厚度和长度好转，证实了治疗的有效性。

3.3 清利湿热法联合抗病毒药物疗法

中医认为，肝失疏泄，肝气不利以及脾胃虚弱，脾主运化的功能受限，水液代谢不畅而成湿，再者，湿热疫毒之邪侵袭人体，郁而化热，会出现一派湿热征象，宜选用清热利湿为主的治疗方法[17]。ETV 联合大黄蛰虫丸治疗CHB 后HF，陈宏斌[38]发现其在降低患者肝纤四项指标以及增强抗HBV 的同时，可以减轻炎性反应，改善微循环以抗HF；联合强肝胶囊治疗后，患者血清中的TGF-β1 和TIMP-1 水平降低，MMP-1 水平大幅度升高，促进ECM 的降解以减缓HF 的发展[39]。

3.4 活血化瘀法联合抗病毒药物疗法

CHB 的毒邪伤肝，肝气不利，水液代谢不畅，或湿热毒邪侵袭，久而化热，热耗阴液，灼津成痰抑或湿为阴邪，易困阻阳气，水湿聚而生痰，影响气机的运行，最终导致血行不畅出现瘀血阻于肝络的表现[40]，临床治疗多用活血化瘀的药物。肝脏病理学发现，复方鳖甲软肝片抑制患者纤维化程度和炎症活动度，促进HSC 的凋亡以及抑制其活化而逆转HF[41]。基于此，杨琴等[42]运用鳖甲软肝片联合ETV 治疗发现，不仅能增强机体的免疫应答，降低血清中PC-Ⅲ和CIV 的含量，而且能减轻炎性反应，多途径作用缓解HF 的进展。Liu 等[43]采用多中心、随机双盲的方法，肝组织活检发现扶正化瘀方通过改善患者炎症活动情况而逆转HF。李波[44]探讨其联合ETV 对CHB 后HF 的作用，患者ALT、AST、LSM 下降，肝纤四项指标好转，通过抑制细胞因子（TGF-β、PDGF、TIMP-1）的表达阻止ECM 的生产促进其降解，逆转HF。

4 小结与展望

抗HBV 药物的成功研发和运用，有效缓解了CHB的发展，但并未达到完全治愈的目的。祖国医学凭借理、法、方、药的特色和独特理论，在治疗HF 的同时，还保护脾肾等脏器，但临床用药尚无统一标准。传统医学联合现代医学的疗法是一种创新性方法，成为临床治疗HF 的新方向。我们拥有丰富的药物资源，应借助于先进的技术将更多的中药、汤剂研发成符合临床用药标准的具有抗HF 的特效药或生物、化学制剂，促进中医药的现代化和国际化[45-46]。