进化的自噬系统

顶复门原虫是一大类寄生性囊泡虫。多种顶复门原虫能够造成人和动物的严重疾病，例如引起弓形虫病原的刚地弓形虫，以及引起疟疾的疟原虫等。绝大多数顶复门原虫顶端都有独特的细胞器，包括顶质体、微腺体、棒状体以及顶端复合结构等。顶质体对于虫体有着极其重要的作用。抑制顶质体的功能会导致虫体死亡。近年来的研究表明，顶质体的生物发生依赖于一系列自噬相关蛋白(ATGs)的作用。

ATGs 主要参与自噬体的形成。顶复门原虫的基因组中仅编码少量的ATGs。但是，有证据表明至少在弓形虫中仍然能够发生自噬作用。ATG8 酯化在自噬发生过程中的作用尚未完全解释清楚，似乎对于促进自噬体膜的延伸和闭合起着关键作用。ATG8 的酯化过程依赖于两个类泛素化系统的帮助。在弓形虫和疟原虫中，ATG8 的酯化对于顶质体的生物发生也起着至关重要的作用。缺失TgATG3、TgATG4、TgATG8 以及TgATG18 均导致弓形虫顶质体的丢失，从而也导致虫体死亡。

生物信息学分析发现顶复门原虫的自噬系统缺少ATG10，而且其编码的类泛素蛋白ATG12 末端缺乏关键的甘氨酸。近期《Nature Structural &Molecular Biology》 发表了“Evolution from covalent conjugation to non-covalent interaction in the ubiquitin-like ATG12 system”的研究论文。该研究发现弓形虫和疟原虫中的ATG12 不依赖于末端氨基酸和ATG5 相互结合，而是通过非共价键的形式相互作用。该研究也发现一些酵母细胞(例如Komagataella phaffii)编码的ATG12 和ATG5 也以类似的方式结合并发挥作用。在酵母和哺乳动物细胞中，ATG12 和ATG5 不以非共价的方式相互作用。因此，这种非共价的结合方式似乎不是所有真核生物的共同特征。迄今为止，所有生物中的ATG5-ATG12 共价结合复合物对于细胞内ATG8 的酯化均是必须的。该研究发现原虫以及酵母中的这种非共价结合的复合物仍然具有完全的促进ATG8 酯化的活性。而突变ATG5 或者ATG12 相互作用的关键位点后，这两种蛋白完全丧失了酯化ATG8 的活性。

泛素和类泛素蛋白(UBLs)通常与特异性底物通过异肽键偶联在一起，类似于一个蛋白分子。这一偶联过程需要消耗三磷酸腺苷(ATP)，并且需要几个ATGs 的协同作用。目前普遍认为这种共价结合机制有利于UBLs 不必和各种不同的底物间形成相互作用面来修饰多种底物。但是对于只有一种底物的UBLs 似乎就不需要这种消耗能量的共价作用方式。上述研究首次在不同的生物中发现了类泛素化蛋白ATG12 和ATG5 新的非共价相互作用机制。这种非共价结合机制似乎使得类泛素化系统更加容易可逆化，同时需要更少的蛋白，消耗更少的能量，反映了类泛素化系统的进化趋势。但是，这种进化有可能是把双刃剑。原虫ATG5 和ATG12 的这种独特的作用方式也使得其更有可能成为一种药物靶标。

评述论文来源：Pang Yu, Yamamoto H, Sakamoto H,et al.Evolution from covalent conjugation to non-covalent interaction in the ubiquitin-like ATG12 system,2019[J].Nat Struct Mol Biol, 2019 Mar 25.DOI:10.1038/s41594-019-0204-3.