抗菌药物相关性谵妄的研究进展

董雅楠

(天津市蓟州区人民医院，天津 301900)

谵妄又称为急性脑综合征，主要表现为意识障碍、行为无章、精神错乱、感觉异常等。随着近年来抗菌药物的广泛应用，其相关性谵妄的报道也逐渐增多，对患者的健康造成了严重的影响。抗菌药物相关性谵妄相对少见，且往往不可预知，作为抗菌药物相关性脑病的一部分，缺乏相关流行病学统计，且发病机制尚不明确，容易被临床忽视。本文通过检索现有的国内外关于抗菌药物相关性谵妄的文献，对抗菌药物引起谵妄的可能因素进行综述，为临床安全应用抗菌药物提供参考。

1 氟喹诺酮类

氟喹诺酮类因其广泛的活性而经常用于感染性疾病的治疗。环丙沙星、莫西沙星和左氧氟沙星是最常用的喹诺酮类药物，1%～2%的患者使用这类药物可能发生谵妄[1]，通常被报道为兴奋性中枢神经系统反应。

研究表明，喹诺酮类药物与神经递质之间的相互作用是导致其出现神经系统不良反应的主要原因[2]。这种相互作用可能与喹诺酮类药物在受体结合位点取代GABA的能力相关，并受其7位侧链的结构影响。除了此之外，氟喹诺酮类药物还影响N-甲基-D-天冬氨酸受体的体外激活，但尚缺乏体内数据。尽管一些氟喹诺酮类药物的亲脂性并不强，但其仍可以穿透血脑屏障。此外，药物间相互作用也可能引发神经毒性[3]。研究发现，氟喹诺酮类与含有黄嘌呤衍生物(如咖啡因和茶碱)的药物联用会增加中枢神经系统过度刺激的可能性，因为大多数氟喹诺酮类药物能够抑制黄嘌呤代谢，所以与这些药物联用时可使血药浓度升高，增加了ADR的发生风险，但环丙沙星是个例外[4]。联环丙沙星是CYP450 1A2酶的中度抑制剂，影响相对较小。非甾体抗炎药可减少血液流向肾脏并提高氟喹诺酮类药物的血药浓度，增加了发生ADR的风险。环丙沙星在喹诺酮环的第7位有一个未取代的哌嗪环，这使得同时使用非甾体抗炎药的患者有更高的发生神经毒性的风险。左氧氟沙星和莫西沙星同环丙沙星相比在7位有不同的侧链，因此其与非甾体抗炎药相互作用的影响最低[5]。

氟喹诺酮引起谵妄的原因可能是多方面的，如患者的年龄、给药途径、药物联用、既往患病史等[6]，越来越多的病例报告和评论文章阐述氟喹诺酮类药物相关的神经系统毒性。由Tomé和Filipe[7]研究了145份接受氟喹诺酮类药物治疗的患者发生神经或精神障碍的病例。该综述报告了ADR发生率在性别和年龄方面没有统计学差异。其中神经毒性ADR共111份，包括躁狂38例(环丙沙星、氧氟沙星和诺氟沙星)、失眠10例(环丙沙星和氧氟沙星)、急性精神病8例(环丙沙星)和谵妄8例(环丙沙星、氧氟沙星和左氧氟沙星)。111份ADR中25例与氟喹诺酮类和其他药物之间相互作用有关。大多数神经毒性发生在治疗开始后1周内，停药可使症状缓解[8]，但是平均恢复时间并没有被阐明。

1985—2002年法国药物警戒数据库报告的病例回顾分析了使用氟喹诺酮类药物的产生神经毒性的频率[9]。共分析病例590例，其中301(51%)例出现谵妄，患者平均年龄为66岁，但未报告并用药、基础疾病、ADR发生及解决时间的情况，以及患者年龄与谵妄的发生率之间的关系。

2 大环内酯类

大环内酯类药物最常见的不良反应为胃肠道不耐受、肝毒性和心脏毒性(Q-T间期延长)等[10]，引发谵妄的不良反应较少见，可能与其不易穿透血脑屏障相关[11]。Bandettini 等[12]回顾了1994—2009年的文献，发现38例与克拉霉素相关的神经毒性反应，其中12例(31.5%)谵妄，11例(29%)急性精神病，10例(26%)狂躁，3例(8%)幻觉和2例 (5%)为重度抑郁症患者。患者在使用克拉霉素起始治疗后平均5 d内出现精神症状，停药后出现缓解(4例患者需要6 d以上恢复)。22名患者(58%)在初始症状出现时需要使用抗精神病药物或抗焦虑药物。作者报告了潜在的导致神经毒性的因素，包括给药剂量和药物间相互作用。与细胞色素P450氧化酶亲和性药物在使用过程中受大环内酯类药物 (红霉素>克拉霉素>阿奇霉素)的影响，因其为细胞色素P450系统抑制剂。与抗惊厥药、选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂和高活性抗逆转录病毒治疗的相互作用也被报道为大环内酯诱导的神经毒性。作者认为，大环内酯抑制细胞色素P450可能有助于提高这些药物的血清浓度，从而增加神经毒性事件的风险。

阿奇霉素也可能与患者发生谵妄有关[13]。一项研究显示[14]，2例老年患者 (包括1名78岁男性和1名88岁女性)在使用阿奇霉素开始治疗后分别在60 h和84 h内出现谵妄，症状在停用阿奇霉素后48～72 h内消失。这些病人之前没有精神疾病史，基础疾病包括慢性粒细胞白血病、椎管狭窄、动脉硬化性心脏病、外周血管疾病和糖尿病，并用药物没有阐述。作者注意到与使用阿奇霉素相关的中枢神经系统症状在停止治疗后有较长时间恢复，这可能阿奇霉素的PK特性有关。因为与其他大环内酯类药物相比[15]，阿奇霉素的半衰期较长，从而导致症状延迟缓解。

大环内酯类产生谵妄的机制尚不清楚。目前的研究表明[16，17]，可能与药物间相互作用(通过细胞色素P450 3A4进行代谢)、克拉霉素脂溶性活性代谢物(14-羟克拉霉素)对中枢神经系统的不利影响、皮质醇和前列腺素代谢的改变、以及与谷氨酰胺能和GABA通路的相互作用有关。

3 β-内酰胺类

3.1青霉素类 在青霉素制剂中，哌拉西林他唑巴坦发生神经毒性事件的报道最多。有报告显示[18]，哌拉西林他唑巴坦在重度肾功能不全(肌酐清除率<15 ml/min)患者中存在谵妄相关性，一般在用药后7 d内出现谵妄症状，大多数患者最初被诊断为中枢神经系统感染或急性脑血管疾病，而未联系到哌拉西林他唑巴坦的不良反应，另外，高龄、营养不良、低蛋白血症和炎症反应等也可能会增加哌拉西林他唑巴坦发生不良反应的风险。

氨苄青霉素引起的神经毒性主要见于出生体重极低的新生儿[19]。发生原因包括脑脊液浓度升高和血脑屏障通透性增加(可能是由于脑膜炎症、脑血管系统不成熟或潜在的中枢神经系统疾病)等。但小儿和成人患者的神经毒性事件报道相对较少。

研究表明[20]，患者使用阿莫西林后可能出现谵妄，发生时间从数小时到10 d不等，症状包括听觉、视觉和触觉幻觉以及狂躁等，停药后上述症状可逐渐缓解。

3.2头孢菌素类 许多研究表明，头孢菌素类可能引发神经毒性[21]，包括精神状态改变、肌阵挛、昏迷、癫痫发作、谵妄和癫痫持续状态等，以头孢吡肟、头孢他啶、头孢呋辛和头孢唑啉的神经毒性最为常见。到目前为止，新型头孢菌素头孢洛林中还没有相关神经毒性的报道。有研究显示头孢吡肟易发生精神混乱和谵妄[22]。头孢他啶被报道在用药后平均6.5 d后出现谵妄，患者平均年龄为65岁，症状的平均持续时间为4～6 d[23]。头孢类引起神谵妄可能与肾功能相关[24]，当肾功能减退时，药物容易在体内蓄积，导致脑脊液中血药浓度增高，在一定程度上抑制了GABA受体[25]，从而导致神经毒性反应。

3.3碳青霉烯类 类似于其他β-内酰胺类药物，中枢神经系统疾病和肾功能障碍是碳青霉烯类引起神经毒性的主要因素。碳青霉烯类药物对各种组织(包括血脑屏障)的良好渗透作用也增加了神经毒性的风险[26]。碳青霉烯类药物可引起谵妄，主要包括听觉和视觉幻觉以及妄想。Duquaine等[27]报道了2名接受厄他培南治疗的老年男性患者发生谵妄的病例。2名患者在治疗开始后的一周内都出现了精神状态的改变，在停止使用厄他培南后，精神症状得以缓解。有一位肾功能不全病人在使用厄他培南期间没有调整剂量而发生谵妄，停用厄他培南后开始血液透析，谵妄持续了14 d才开始缓解。报告中指出,肾功能障碍和高龄是神经毒性的危险因素。不仅厄他培南可能引发谵妄，美罗培南也有引发精神错乱的报道[28]，患者因复杂尿路感染接受美罗培南治疗后，出现情绪激动和精神混乱等症状，停用该药后上述症状很快消失了，但是再次使用美罗培南时，又出现了谵妄症状。虽然接受碳青霉烯类药物治疗的患者发生谵妄的信息有限，但临床应监测患者的精神状态，尤其是老年及肾功能不全的患者。

4 氨基糖苷类

氨基糖苷的不良反应主要为肾毒性和神经毒性[29]。神经毒性包括耳毒性、周围神经病变、脑病、谵妄和神经肌肉阻滞等，庆大霉素神经肌肉阻滞作用最强，其次是阿米卡星，再次是妥布霉素。虽然在临床实践中对这一不良事件的报道很少，但神经系统疾病患者(如重症肌无力)服用氨基糖苷时，应谨慎用药，注意避免病情加重。McCartney等[30]描述了1名66岁的女性因尿路感染接受妥布霉素治疗后出现谵妄。患者有几个诱发谵妄的危险因素，包括高龄、感染和同时使用中枢神经系统抑制剂，这些特征可能加剧了谵妄的表现。Kane等[31]还发现，庆大霉素在治疗7 d后会引起谵妄和神经功能障碍(癫痫大发作，深部肌腱反射异常，肌肉僵硬，痉挛，肌张力改变)。发病6周后症状逐渐消退。但该报告没有详细说明联合用药、肾功能和基础疾病情况。目前，氨基糖苷相关性谵妄的直接数据并不充足。

5 其他

甲氧苄氨嘧啶与磺胺甲恶唑(TMP-SMX)联合使用，对多种革兰阳性球菌和革兰阴性菌均有杀菌作用细菌。Walker等[32]回顾了TMP-SMX在免疫抑制HIV阴性、肾移植肺囊虫肺炎患者中的应用。在报告的20例患者中，有4例在服用TMP-SMX后出现急性精神症状。但难以确定使用TMP-SMX与精神毒性的相关性，作用机制尚不清楚，可能与谷胱甘肽缺乏有关。

上市后监测显示[33]，接受利奈唑胺治疗的患者出现神经毒性的趋势越来越明显，神经毒性的表现包括周围神经病变、视神经病变、5-羟色胺综合征、脑病和谵妄。与利奈唑胺相关的谵妄症状发生机制尚不清楚，鉴于其具有抑制蛋白质合成的能力[34]，可能与线粒体损伤有关，有助于谵妄的发生。另外，利奈唑胺穿透各种组织部位(包括中枢神经系统和眼部系统)的能力强，可能容易引发谵妄。一些研究提到与利奈唑胺使用有关的神经毒性的危险因素[35]，包括神经系统疾病、饮酒史、糖尿病史、化疗或抗病毒治疗史等。对于有上述危险因素的患者，建议谨慎使用利奈唑胺。

许多报道都提示甲硝唑与谵妄有关，甲硝唑可以引起感觉异常、周围神经病、癫痫、共济失调步态、语言障碍等神经毒性症状[36]。目前，甲硝唑引起谵妄症状的发病机制尚未完全阐明，但动物研究理论认为可能有几种诱因，包括甲硝唑代谢产物抑制蛋白合成和调节小脑和前庭系统内GABA受体的调节等。

许多研究表明，克林霉素在使用过程中出现了神经肌肉阻滞作用，说明其具有一定的神经毒性。除单独使用克林霉素产生神经肌肉阻滞此外，一些报道发现[37]，非去极化神经肌肉阻滞剂，如维库溴铵和泮库溴铵与克林霉素联用可延长神经肌肉阻滞效果。关于使用克林霉素延长去极化神经肌肉阻滞剂(如琥珀酰胆碱)的效果，目前还没有足够的证据。

硝基呋喃类引发谵妄文献中报道的证据较少，其神经毒性症状包括周围神经病变、头晕、眩晕、复视、小脑功能障碍和良性颅内高压[38]。虽然呋喃妥因相关神经毒性的确切机制尚不清楚，但在文献综述中发现的大多数发生神经毒性的患者都存在肾功能受损。

四环素的神经毒性主要是前庭症状，这些症状包括视力模糊、头晕、失神平衡、眩晕和耳鸣[39]。临床试验表明[40]，米诺环素的中枢神经系统毒性发生率较高，其原因可能是米诺环素的脂溶性高于四环素或强力霉素。

唑类抗真菌相关的谵妄是罕见的。有报告显示伏立康唑与神经毒性事件有关[41]，主要表现为视觉干扰(改变或增强视觉、视觉模糊、色彩视觉变化和畏光)。这些通常是自限性的，并在停用伏立康唑后消退。其他神经毒性表现包括幻觉、脑病、失眠、周围神经病变、烦躁、注意力不集中和焦虑，停用该药后上述症状均消失。

6 讨论

各种研究表明，大多数抗菌药物在使用过程中都可能发生谵妄，这对临床诊治造成一定影响。目前，发生谵妄的原因还没有完全阐明，发生率可能会随肾功能障碍或药物相互作用而增加，尚需进一步研究证明。评估一个有潜在神经毒性的病人需要考虑的因素包括给药剂量、联合用药和基础疾病特征等。因此在临床使用过程中不仅要注重抗感染效果，还应密切监测神经毒性反应，必要时可以监测抗菌药物的血药浓度，注意调整给药剂量并控制滴速等，一旦出现谵妄相关症状，应及时停药，并对症处理。