复方苦参注射液抗肿瘤机制及其临床应用进展

董 俊，晏 菲，邓 洁，马燕凌，孙建海

(湖北省第三人民医院肿瘤血液科,湖北 430032)

近年来，随着我国居民的生活环境、生活习惯、饮食卫生的不良改变及人口老龄化的日益加重，我国恶性肿瘤患者呈不断增多的趋势。肿瘤不仅导致患者的生活质量下降，而且其死亡率位居我国各种疾病的首位，严重危害我国居民的身体健康。因此找到一种有效的治疗方法十分迫切。目前临床上对于恶性肿瘤疾病常以手术治疗、化疗、放疗、靶向治疗等方式联合或不联合治疗为主，虽然上述方式具有一定的治疗效果，但不良反应大，使其依从性降低，对治疗效果造成严重影响。而中药在抗肿瘤方面显示出其独特优势，安全性较高，不良反应轻，不降低患者的生活质量。

复方苦参注射液是采用现代技术加工白土苓和苦参而成，具有较多功能，如止血、缓解疼痛、增强人体免疫力、改善造血功能、抑制恶性肿瘤细胞的增殖和转移等。近年来的研究显示，复方苦参注射液在抗肺癌、肝癌、乳腺癌等多种实体肿瘤中疗效表现好，且安全性较高，无严重不良反应，已成为临床常用的一种抗肿瘤治疗药物。

1 复方苦参注射液的抗肿瘤机制

复方苦参注射液主要由苦参碱、氧化苦参碱(又名苦参素)等苦参生物碱类组成，该类生物碱具有多种药理活性，其中最为显著的是抗肿瘤活性[1]。苦参生物碱类主要是通过调控肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞的分化与凋亡、抑制肿瘤细胞的侵袭与转移、减少肿瘤新生血管的生成、调节肌体免疫力等来发挥抗肿瘤作用。

1.1肺癌 大量的体内试验表明，复方苦参注射液能够降低肺癌细胞A549的增殖活性，同时还能诱导其凋亡。此外复方苦参注射液还能通过抑制肺癌A549细胞表达乙酰肝素酶而抑制A549细胞侵袭基底膜，从而起到抗肺癌转移的作用[2]。苦参碱作为复方苦参注射液的主要成分，其可通过影响人端粒酶逆转录酶的表达对肺癌A549 细胞的凋亡产生影响[3]，还可能通过PI3K/Akt 信号转导通路而诱导A549细胞凋亡[4]。且苦参碱能诱导A549细胞内自噬的发生及损伤自噬降解通路，从而抑制A549细胞增殖[5]。另有研究表明，氧化苦参碱对肺癌A549 细胞具有放疗增敏作用，其作用可能与抑制细胞Ku70基因及蛋白表达有关[6]。段哲萍等[7, 8]发现，对于肺癌Lewis细胞株移植瘤小鼠，复方苦参注射液联合放疗能够抑制其肿瘤的生长和转移，相比单纯放疗组延长了小鼠的生存期，起到放疗增敏作用，而且体内试验证明复方苦参注射液能够将肺癌Lewis细胞周期阻滞于G0/G1期，从而抑制肺癌Lewis细胞增殖并促进其凋亡。此外复方苦参注射液联合肺腺癌靶向药物克唑替尼能够显著抑制耐克唑替尼ALK阳性肺癌细胞H2228的增殖，提示复方苦参注射液可能通过多种靶点而起到抗肿瘤作用[9]。

1.2食管癌 有研究表明，苦参碱能显著抑制食管癌细胞Eca-109的增殖并促进其凋亡，其作用可能是通过阻滞细胞周期于G2期而实现的[10]，也可能是与内质网应激相关基因免疫球蛋白重链结合蛋白(immunoglobulin heavy chain binding protein，BIP)基因表达下调、C/EBP 环磷酸腺苷反应元件结合转录因子同源蛋白(CAAT/enhancer binding protein homologous protein，CHOP)基因转录激活有关[11]。

1.3胃癌 张文陆等[12]研究发现，复方苦参注射液能够诱导人胃癌细胞SGC-7901的凋亡，其诱导凋亡的作用可能是通过增强Bak、Caspase-3等凋亡蛋白表达而实现的。苦参碱可抑制人胃癌细胞SGC-7901、BGC823的增殖并促进其凋亡，其机制可能与抑制p-STAT3、MMP-2 蛋白表达、促进Cleaved-caspase 3 蛋白表达有关[13]。氧化苦参碱也可抑制人胃癌细胞SGC-7901的增殖，且其抑制作用依赖时间及剂量，其作用机制可能是阻滞胃癌细胞DNA 合成，使胃癌细胞处于G0/G1期，并且上调P21的表达[14, 15]。

1.4肝癌 复方苦参注射液能有效抑制包括Hep3B、SMMC-7721、HepG2在内的多种人肝癌细胞的增殖，同时还能直接杀死肝癌细胞，其作用机制已知有多种。刘璐等[16]发现复方苦参注射液能明显抑制肝癌细胞Hep3B 的增殖，且随着复方苦参注射液浓度的增加，G1期细胞逐渐增多，S期细胞逐渐减少，提示其促凋亡作用与复方苦参注射液阻滞肝癌细胞周期有关。复方苦参注射液还可显著抑制肝癌细胞SMMC-7721 增殖并诱导该细胞发生自噬[17, 18]。有研究证明，苦参碱和氧化苦参碱均可抑制肝癌细胞SMMC-7721增殖和促进其凋亡，且呈时间-浓度依赖性[19]。苦参碱能诱导肝癌细胞HepG2自噬，该作用与自噬基因WIPI1的表达相关[20]；苦参碱还能影响HepG2细胞形态，抑制其增殖和迁移[21]。苦参碱抑制HepG2增殖的分子机制可能是通过下调VEGF和MMP-9蛋白表达[22]。动物实验表明，苦参碱对人肝癌细胞HepG2 的移植瘤鼠有抑瘤作用，其机制可能与下调生存素(survivin，一种凋亡抑制蛋白)表达、诱导肝癌细胞凋亡有关[23]。氧化苦参碱可通过抑制糖酵解干扰肝癌细胞HepG2 能量代谢，从而抑制该肿瘤细胞増殖、促进其凋亡[24]，其促凋亡的分子机制可能与提高促凋亡蛋白Bim的表达有关[25]。氧化苦参碱可抑制人肝癌细胞HepG2 的增殖、侵袭和迁移能力，其机制可能与调节两种细胞黏附分子E-cadherin 和CD44 的表达有关[26]。此外，氧化苦参碱对人肝癌细胞Bel-7404增殖也具有抑制作用，其机制可能与上调抑癌基因E2F1表达、下调原癌基因c-myc表达有关[27]。湛学军等[28]发现，氧化苦参碱与化疗药物5-氟尿嘧啶(5-Fu)联合使用时能够明显地提高肿瘤细胞SMMC-7721对5-Fu 的敏感性。氧化苦参碱还可提高多柔比星对人肝癌耐药裸鼠移植瘤的抑瘤作用，其机制可能与调控多药耐药相关蛋白1 (multidrug resistance-associated protein 1，MRP1)表达有关[29]。

1.5结肠癌 石晓明等[30]利用医院内结肠癌手术切除的肿瘤标本进行实验发现复方苦参注射液可通过调控水通道蛋白1(aquapor-in-1，AQP1)、增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)及Survivin这三种基因表达而促进结肠癌细胞凋亡，抑制其增殖。复方苦参注射液的活性成分苦参碱可诱导人结肠癌细胞SW480 凋亡，抑制其增殖，其机制可能与抑制Akt信号通路的激活有关[31]；苦参碱还可能通过抑制AKT/GSK3β/β-catenin 信号通路的激活来抑制SW480细胞的迁移侵袭能力[32]。此外，苦参碱能调控人结肠癌耐药细胞株耐药性，其机制可能与其抑制c-Jun氨基末端激酶(JNK/SAPK) 信号通路有关[33]。复方苦参注射液的另一活性成分氧化苦参碱能显著抑制人结肠癌细胞LOVO增殖，并诱导其凋亡，其机制可能为氧化苦参碱使LOVO 细胞周期停滞于G2期及S 期，并下调LOVO 细胞凋亡相关基因p53表达[34]。

1.6乳腺癌 骨髓间充质干细胞(bone marrow derived mesenchymal stem cells, BMSCs)能促进乳腺癌细胞4T1增殖、迁移和侵袭，复方苦参注射液可通过抑制BMSCs的分化而发挥抗乳腺癌作用[35]。复方苦参注射液能抑制乳腺癌模型大鼠肿瘤细胞的增殖和促进其死亡，可能与其显著提高抑癌基因p53及程序性细胞死亡因子4(programmed cell death 4，PDCD4)的表达水平有关[36]。张瑞奎等[37]发现，Walker256乳腺癌荷瘤大鼠外周血IL-2、IFN-γ、CD8+水平较低，IL-6、IL-10、TGF-β、CD3+、CD4+、IgM、IgA、IgG水平较高，苦参碱能显著逆转这种变化，纠正荷瘤大鼠体内炎性因子紊乱和免疫功能异常，并且随着苦参碱剂量增加，其作用呈现增强趋势。苦参碱可通过上调p53 基因表达来抑制乳腺癌Bcap-37 细胞增殖[38]，也可通过抑制哺乳动物rapamycin 靶点(mammalian target of rapamycin，mTOR)活性阻断PI3K/Akt 信号通路诱导乳腺癌Bcap-37细胞发生自噬，促进其凋亡[39]。此外苦参碱可能通过抑制miR-21 的表达而上调抑癌基因PTEN 表达，从而抑制乳腺癌细胞SK-BR-3 的增殖，促进其凋亡[40]。苦参碱对TM40D乳腺癌荷瘤小鼠具有明显的抑瘤作用和放射增敏作用，其机制可能是通过线粒体凋亡途径诱导瘤组织细胞凋亡实现的[41]。周炳刚等[42]发现，苦参碱可逆转乳腺癌多药耐药的作用，其作用可能是通过抑制PI3K/AKT 信号转导而发挥的。同样有研究发现氧化苦参碱可抑制人乳腺癌细胞MCF-7的增殖并诱导其凋亡，其机制可能与其抑制 Wnt/β-catenin信号转导通路的活性有关[43]。氧化苦参碱在一定浓度范围内不仅能抑制三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231的生长和增殖，同时可通过上调E-cadherin和下调Snail-2的表达水平来抑制该肿瘤细胞的上皮间充质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)及侵袭迁移[44]。

1.7其他肿瘤 复方苦参注射液对其他肿瘤如宫颈癌、膀胱癌等也具有抑制作用。赵淑婷等[45]研究发现，苦参碱可能通过调控P38 信号通路使H2AX(Ser139) 位点磷酸化而发挥对宫颈癌细胞SiHa、C33A的抑制增殖及迁移的作用。张林超等[46]发现，复方苦参注射液可能通过上调凋亡相关基因 Caspase-3 表达及下调 VEGF、HIF-1α、SOX-2 基因表达来抑制人膀胱癌细胞S637的增殖、侵袭。

2 复方苦参注射液在多种肿瘤治疗中的临床应用

有研究显示，复方苦参注射液联合化疗进行治疗，可以显著加强晚期非小细胞肺癌的治疗效果，同时还能降低毒副反应，对提高患者生活质量具有积极的作用[47]。单纯放疗的原发性肺癌患者发生放射性肺炎的风险较高，而复方苦参注射液联合放疗能显著降低放射性肺炎的发生率，增强肌体对放疗的耐受性[48]。对于中晚期食管癌患者，放化疗为主要的治疗手段，采用复方苦参注射液联合同步放化疗，能够大幅降低放化疗相关不良反应的发生概率、改善患者的生存质量，且疗效明显，起到减毒增效的作用[49]。复方苦参注射液与放疗联合能够显著改善食管癌瘤体大小，使其血液学反应得到减轻，能够降低放射性食管炎的发生概率，使其生活质量和3年生存率得到提高[50]。晚期胃癌多合并有恶性腹水，有研究表明，复方苦参注射液联合顺铂行腹腔热灌注能明显抑制恶性腹水的发生发展且不良反应少[51]。此外，复方苦参注射液与口服化疗药物替吉奥联合治疗中晚期胃癌的效果也十分良好，且因其较高的安全性，得到临床的广泛应用[52]。对于中晚期原发性肝癌，常常使用化学治疗，相比单纯化疗，复方苦参注射液联合化疗能防治肝癌复发转移，且降低化疗不良反应发生率[53]。一项新研究表明复方苦参注射液联合靶向药物索拉非尼能较好地治疗晚期原发性肝癌患者，包括缓解患者癌痛、提高生活质量、增强免疫功能，值得临床应用[54]。临床上化疗药物紫杉醇可用于治疗结肠癌、乳腺癌等多种肿瘤，复方苦参注射液联合紫杉醇相比常规含紫杉醇化疗疗效更高，能改善结肠癌患者免疫系统功能并减轻化疗副反应[55]，能显著延长Survivin阳性表达的乳腺癌的患者生存期[56]。对于Her-2 阳性的晚期乳腺癌患者，复方苦参注射液与靶向药物拉帕替尼联合治疗疗效也较好，能够增强患者肌体细胞免疫功能，改善患者的生活质量和预后[57]。

3 结论

随着我国对复方苦参注射液的不断深入实验研究，对于该药物的抗肿瘤机制有了较多的了解。大量的研究表明，复方苦参注射液能够对肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移具有抑制作用，还能诱导肿瘤细胞凋亡，对肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、结肠癌、乳腺癌等多种肿瘤均具有抑制作用，并且复方苦参注射液能使肌体的免疫能力和抗肿瘤免疫应答得到加强。复方苦参注射液常与放疗、化疗联合，作为肿瘤切除术前或术后的辅助治疗，以求最大程度地抑制肿瘤细胞增殖、转移和扩散，减少术后肿瘤的复发率，延长患者生存期。将复方苦参注射液与放疗或者化疗进行联合使用时，该药物能够提高放疗或者化疗的疗效，降低化疗药物的耐药性，减轻因放疗或化疗导致的毒副反应，进而增强患者对放疗或化疗的敏感性和耐受程度，使肿瘤患者的生活质量得到提升。随着靶向治疗的兴起，将复方苦参注射液联合靶向药物抗肿瘤也显示出较好的疗效。因此认为复方苦参注射液作为一种有效的抗肿瘤药物，值得在临床上广泛推广与应用。虽然关于复方苦参注射液抗肿瘤机制的实验研究较多，但多以提纯出的苦参生物碱类进行研究，对于以该类生物碱为主要成分的复方苦参注射液的抗肿瘤机制仍有待更全面深入的研究以明确。

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