二甲双胍治疗2型糖尿病的临床应用进展

刘占峰，宋少卿

(1.天津市河东区妇产科医院，天津 300012； 2.天津市河东区常州道街社区卫生服务中心，天津 300250)

随着我国人民生活水平的不断提高，我国糖尿病的发病率和患病率也出现不断递增的趋势。糖尿病是常见慢性疾病的一种，目前尚无根本有效的办法根治，药物治疗是控制患者血糖和预防并发症的重要手段。当前，治疗2型糖尿病(T2DM)的药物临床应用证据最多为二甲双胍(MET)，其在临床应用已有60多年的历史。研究发现[1]二甲双胍在生理上，直接或间接地作用于肝脏，降低葡萄糖的产生，作用于肠道，增加葡萄糖的利用，增加胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，从而改变肠道微生物群；在分子水平上，MET抑制肝脏线粒体呼吸，激活磷酸腺苷活化的蛋白激酶(AMPK)，提高胰岛素的敏感性，降低cAMP，从而降低葡萄糖生成酶的表达。可见二甲双胍是一个多作用部位、多分子机制的药物。其单独用药即具有疗效确切、安全性相对高的特点，且价格低廉，在各国指南中都将MET作为治疗T2DM的一线用药以及联合用药中的基础药物。对于无禁忌证和无不耐受的患者，二甲双胍是治疗T2DM的首选和全程药物，且应一直保留在糖尿病治疗方案中[2]。

1 临床应用

1.1单独给药 国内外多数指南均推荐，对于饮食或生活方式改善后血糖仍没有达标的T2DM患者，可首选MET治疗。MET是治疗T2DM的一线治疗药物和基础用药，临床优势包括单独用药不容易引发低血糖、体重不会轻易增加且具有保护心血管的作用[3]。单独给药即能有效的降低患者的空腹血糖(FPG)和餐后血糖(PPG)，并能使患者的糖化血红蛋白(HbA1c)降低1%～2%。有充分的循证依据证明MET单独给药治疗时，不同情况的患者均收获了一定的有效性；且与其他降糖药或安慰剂相比，MET具有明显的降低HbA1c和减轻体重的作用[4]。罗权平[5]研究表明，MET结合健康的饮食习惯能更有效地降低血糖水平。T2DM患者在能够耐受MET所致的不良反应的情况下，适量增加每次的剂量，并适当增加给药次数更有利于降低和稳定血糖水平，预防糖尿病并发症的发生[6]。MET起效最小剂量500 mg/d，最佳有效剂量2 000 mg/d，成人最大推荐剂量2 550 mg/d[2]。

1.2与其他口服降糖药的联合给药 大多数的研究证据证实，选择不同作用机制的降糖药物比单药治疗可以更显著地增加降糖治疗效果，更快达到降低HbA1c的治疗目标[7]。

1.2.1与磺脲类联合 磺脲类降糖药联合MET给药治疗T2DM时具有互补作用，相对于任一药物单药治疗具有更佳的效果，如联合给药可减少用药剂量从而减少对器官的损害，可进一步降低HbA1c、全面地改善病生理缺陷以达到扬长避短、全面控制血糖的效果。尤其是第三代磺脲类降糖药格列美脲，其独特的胰腺以外的降血糖作用，与MET联用效果愈加显著。吴宇东[8]采用随机试验方法将收集符合要求的84例T2DM患者分为观察组(联合用药组)和对照组(MET单药组)，治疗疗程为4个月，结果治疗后观察组患者的HbA1c、PPG、FBG的下降成效明显优于对照组，两组疗效比较差异有统计学意义(P<0.05)，观察组患者治疗后的总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)、甘油三酯(TG)以及低密度脂蛋白(LDL-C)指标亦均优于对照组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。由于初发型T2DM的病程相对较短，且患者肌体仍有一定数量功能正常的胰岛β细胞，两种药物的联合使用不但能协同的降低血糖，还能使部分受损的β细胞恢复其正常功能。除此，部分患者两药联用治疗后如果血糖控制理想，还可减少或停用格列美脲，仅进行MET单药治疗，这有利于患者在长期接受药物治疗下增加其依从性并且减少患者的治疗费用[9]。虽然有研究显示，MET联合格列齐特[10，11]相对于MET单药治疗同样可以取得较好的治疗效果，但也有研究显示[12]，MET联合格列齐特在短期内治疗效果明显优于MET单药治疗，但随着给药时间的延长，两者之间的疗效差异不明显。

1.2.2与格列奈类联合 格列奈类药物为短效促胰岛素分泌剂，显著降低餐后血糖，与MET联用具有协同降糖作用。张玮[13]将136例T2DM患者作为研究对象，随机将患者分为试验组和参照组，每组68例。参照组在常规干预的基础上给予MET进行治疗，而试验组则在常规干预的基础上给予MET联合瑞格列奈进行治疗。比较两组治疗后的血糖控制情况。结果治疗后试验组的FBG、PPG以及HbA1c水平较参照组均明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)。蒋黎等[14]对86例继发性失效T2DM患者，随机分为MET组和瑞格列奈与MET联合治疗组，进行连续3个月治疗得到了相同的结果。那格列奈是氨基酸衍生物类的胰岛素促泌剂。吴曼等[15]Meta分析结果显示，那格列奈和MET联用组患者FBG[MD = -0.87，95%CI(-1.64，-0.11)，P=0.03]、餐后2 h血糖(2 h PG)[MD=-0.66，95%CI(-1.20，-0.11)，P=0.02]、TG[MD= -0.11，95%CI(-0.13，-0.09)，P<0.000]均显著低于那格列奈单用组，但联用组患者的TC[MD=0.11，95%CI(0.09，0.13)，P<0.000]、LDL-C[MD= 0.10，95%CI(0.01，0.20)，P=0.04]、低血糖发生率[OR= 2.41，95%CI(1.66，3.52)，P<0.000]、胃肠道不良反应发生率[OR=2.51，95%CI(1.55，4.06)，P<0.000]均显著高于那格列奈单用组，而两组患者HbA1c[MD=0.01，95%CI(-0.35，0.38)，P=0.94]、HDL-C[MD=-0.00，95%CI(-0.01，0.01)，P=0.98]比较差异无统计学意义。卫晋菲等[16]对瑞格列奈联合MET与那格列奈联合MET治疗T2DM的文献进行的Meta分析显示，在降低患者HbA1c[MD=-0.61，95%CI(-0.64，-0.58)，P<0.000 01]方面，瑞格列奈联合MET组优于那格列奈联合MET组；在降低FBG[MD=-0.46，95%CI(-0.97，0.05)，P=0.08]和2 hPG[MD=0.29，95%CI(-0.92，1.50)，P=0.64]方面、低血糖反应发生率[OR=1.25，95%CI(0.34，4.58)，P=0.74]和胃肠道反应发生率[OR=1.02，95%CI(0.31，3.32)，P=0.98]方面，两组的差异没有统计学意义。格列奈类与MET同时服用具有机制互补作用，可促进胰岛素与受体结合，调节代谢紊乱状况，降低血脂水平。且能协同降低葡萄糖对肌体产生的毒性，调控血糖水平，提升患者治疗的成功率[17]。

1.2.3与噻唑烷二酮类联合 噻唑烷二酮类降糖药通过激活PPARγ受体，促进胰岛素增敏特异细胞的结合，避免胰岛素β细胞受损，从而通过增加糖尿病患者胰岛素敏感性来发挥降血糖作用。侯慧楠[18]对100例T2DM患者进行了为期2个月的观察，结果发现联合用药比MET单药治疗在HbA1c、PPG及FPG上均具优势，两组间的以上指标均有显著的差异性(P<0.05)。卢红艳[19]观察了MET联合罗格列酮治疗T2DM的研究同样取得了较好的临床疗效，其对88例T2DM患者随机分为对照组(MET单药治疗组)和试验组(联合用药组)各44例，进行了为期3个月的观察，对比数据发现试验组各指标下降的程度大于对照组，且结果存在统计学差异(P<0.05)。有研究[20]还表明，吡格列酮联合MET可以明显降低T2DM伴血脂紊乱患者的TG、TC和LDL-C水平，升高HDL-C水平(P<0.05)，且能调节患者血清脂联素(APN)和视黄醛结合蛋白-4(RBP-4)的水平，进一步改善患者的胰岛素抵抗。一项[21]最终为期57.3个月共纳入3 028名患者的研究，比较了在MET基础上加用磺脲类和吡格列酮后，患者心血管事件的发生情况，结果其发生心血管事件为联用吡格列酮组患者105例(1.5每100人年)和联用磺脲类药物组108例(1.5每100人年)RR[0.96，95%CI(0.74，1.26)，P=0.79]，低血糖发生率吡格列酮组少于磺酰脲类组[148(10%)vs508(34%)，P<0.000 1)]。两组均发生中等体重增加(平均小于2 kg)。治疗组之间心力衰竭，膀胱癌和骨折的发生率无显着差异。但随后有文章对其结果提出了质疑[22]。

1.2.4与α-葡萄糖苷酶抑制剂联合 α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机制主要是通过抑制小肠黏膜刷状缘的葡萄糖苷酶，使碳水化合物在小肠的吸收减慢，以达到降低餐后血糖的作用。杨建军等[23]将200例初诊T2DM患者，随机分成观察组和对照组(各100例)。对照组给予MET，观察组在此基础上给予阿卡波糖。用药4周后，观察组血糖降低程度均低于对照组(P<0.05)。姚志本[24]的研究也得到了相同的结果，MET单药组与两药联合组经84 d治疗后，联合用药降糖作用优于单药组，且能较大幅度的改善胰岛素的敏感性，差异具有统计学意义(PPG、FPG均P< 0.05)。Liu等[25]Meta分析结果显示，阿卡波糖和MET联合治疗与MET单药治疗相比6个月、3个月、2个月和2周的总有效率均具有显著性差异，RR分别为1.19[95%CI(1.07，1.33)，P=0.002]、1.22[95%CI(1.14，1.30)，P<0.01]、1.26[95%CI(1.14，1.38)，P<0.01]和1.44[95%CI(1.20，1.73)，P<0.01]；FBG除6个月组外，其余治疗时间差异均有统计学意义(P<0.01)；2 h PG仅治疗2周时差异具有统计学意义(P<0.01)；HbA1c治疗2个月后差异有统计学意义(P=0.006)，但在治疗3、6个月后差异无统计学意义(P=0.65，P=0.25)。伏格列波糖与阿卡波糖降糖作用的不同之处在于，伏格列波糖几乎不会抑制α-淀粉酶，因此，其胃肠道不良反应相对于阿卡波糖也相应的会有所减轻[26]。一项[27]观察时间为12周的临床随机对照试验将收集的78例新诊断的2型糖尿病患者分为观察组和对照组，各39例，观察组给予MET联合伏格列波糖，对照组仅口服MET。治疗后观察组与对照组(HbA1c、PPG、FPG)相比降血糖作用更为显著(P<0.05)。

1.2.5与DPP-4i联合 DPP-4i是推荐治疗T2DM患者的二线治疗方案[28]，有望成为治疗T2DM的一线用药。DPP-4i可调整胰岛细胞(包括α和β细胞)的功能，而MET可调节整个胰岛素抵抗状态，因此，这两种药物联合亦属于机制互补，在改善胰岛素抵抗同时又改善了α细胞和β细胞的功能。不仅能降糖、调脂、改善超体质量情况，还能够降低心脑血管疾病如心肌梗死、动脉粥样硬化等的发生率。从机制上进行治疗，符合现在治疗的趋势，故应该在临床选择用药的时候特别需要考虑。一项Meta分析[29]结果显示利格列汀联合MET在降低患者HbA1c和FPG水平方面，联合用药组明显优于单用MET组[SMD=-5.58，95%CI(-8.18，-2.97)，P<0.000 01；SMD=-2.65，95%CI(-4.50，-0.80)，P<0.000 01]；在降低PPG方面，联合用药组优于单用MET组[SMD=-2.17，95%CI(-4.17，-0.16)，P=0.03]。两药联合还可也改善患者体脂率(BF)、腰围(WC)以及血压水平[30]。阿格列汀临床应用也得到了相似的结果，无论单用或与MET合用均能较好的控制血糖，且没有增加低血糖、心血管疾病和体质量的风险[31]，还能改善患者的氧化应激水平[32]。Dou等[33]对符合纳入标准的630名受试者随机分为三组：①沙格列汀5 mg/d+MET组；②沙格列汀5 mg/d+安慰剂；③MET+安慰剂(MET以500 mg/d起始，在8周内滴定至最高2 000 mg)。研究的主要终点是24周治疗时HbA1c自基线的平均变化，次要终点包括24周治疗FPG自基线的平均变化、24周治疗达标的受试者比例(HbA1c <7.0%或HbA1c ≤ 6.5%)以及24周口服糖耐量0～180 min PPG的曲线下面积(AUC)自基线的变化。结果沙格列汀联合MET组24周后，相对沙格列汀和安慰剂治疗组显著降低(-3.0%vs-2.1%，P<0.001)；相对MET和安慰剂治疗组也显著降低(-3.0%vs-2.8%；P=0.034)。沙格列汀联合MET组的FPG下降幅度达3.25 mmol/L，显著高于沙格列汀单药组(1.86 mmol/L，P<0.001)和MET单药组(2.94 mmol/L，P=0.046)。PPG联合治疗组的平均降幅高达7.1 mmol/L，显著优于沙格列汀单药组(4.1 mmol/L，P<0.001)和MET单药组(6.0 mmol/L，P=0.002)。另外，联合治疗组餐后0～180 min血糖的曲线下面积(AUC)也显著大于单药组，而低血糖事件很少发生(<2%)。沙格列汀与MET联合除能有效降低血糖外，还能明显改善初发T2DM合并非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者血脂及脂肪肝情况[34]。

1.2.6与SGLT-2抑制剂联合 SGLT-2抑制剂全称为钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2)抑制剂是近几年上市，用于治疗糖尿病的一类新型的药物，刚刚上市就被广大专家看好。其具有独特的降糖机制，对用MET控制不佳的患者合用达格列净治疗2年，HbA1c平均下降0.3%，腰围减少5.0 cm，体重下降2.8 kg，且不增加低血糖风险[35]。一项Meta分析[36]显示，SGLT-2抑制剂联合MET较单用MET组能更有效地改善HbA1c水平[WMD=-0.51%，95%CL(-0.61，-0.41)，P<0.000 01]、FBG水平[WMD=-1.21 mmol/L，95%CI(-1.46，-0.95)，P<0.000 01]，还可以减轻体重[WMD=-2.07 kg，95%CI(-2.40，-1.73)，P<0.000 01]，降低收缩压水平[WMD=-2.89 mmHg，95%CI(-4.33，-1.45)，P<0.000 01]及舒张压水平[WMD=-1.61 mmHg，95%CI(-2.55，-0.67)，P<0.000 8]。另一项系统评价[37]显示，总体来说，联用SGLT-2抑制剂与单用MET相比，对于降低患者HbA1c和减轻体重更为有效，但有的临床观察显示其降低HbA1c的程度并不随SGLT-2剂量的增加而增加，甚至有的出现降低趋势无规律的现象。

2 安全性

MET的主要的不良反应是消化道反应(如呕吐和腹泻)，约占30%，一般此不良反应经减少用药剂量可得到缓解，或随着用药时间的延长，患者的耐受性的增加，症状就会逐渐减轻或消失。但也有文献报道，有5%～10%的患者可能在小剂量使用MET时即出现上述不适，且程度严重，不能耐受，并有5%的患者因这些不适而中断治疗[38]。无论如何为了避免出现消化道不良反应，MET需从小剂量开始用药，之后再根据病情再逐渐调整用药剂量。

MET所导致的乳酸性酸中毒(LA)十分罕见，但该不良反应具有较高的致死性，故在临床上需要特别关注。一项荟萃分析[39]收集了347项对比试验和队列研究，对使用MET的70 490例患者和未使用MET的55 451例患者进行分析发现，患者中均未发现致命的或非致死性的LA的病例，即MET在规定的用法用量下，相对于其他降糖药不会增加LA的风险。且体内MET的水平与LA致死率没有相关性[40]。MET本身对肝、肾无毒性，但当肝功能损伤时，尤其是肝硬化患者出现动脉缺氧状态时，容易产生LA情况的发生。而当肾功能严重受损时，MET的排泄受阻，导致药物在体内蓄积，也会增加患者LA的风险。所以肝功能不全和严重肾功能不全的情况下用药时一定要谨慎。

Elizabeth等[41]的研究表明，MET在发挥其降糖作用时会降低体内维生素B12的水平，其机制可能与肠道菌群过度生长导致其抑制或灭活维生素B12的吸收有关[42]。但也有研究[43]结果显示，虽然MET可导致血清维生素B12水平降低，但亦可改善细胞内维生素B12代谢。罕见由MET引起的巨幼红细胞性贫血，如发生需要排除是否存在维生素B12的缺乏。建议长期应用MET治疗的患者可适当补充维生素B12，但不建议应用MET的患者常规监测维生素B12的水平。

3 小结

MET在经历了60多年的临床应用及近20多年的广泛应用后，其在控制T2DM中的作用已经确立，而且，由于MET良好的风险/效益特征使其成为世界上处方最广泛的药物之一。MET不仅是超重或肥胖T2DM患者的首选用药，对非超重的T2DM人群也适用。无论单药还是联合治疗，MET均能全面降低FBG、PPG以及HbA1c，具有温和、持久的降糖疗效。MET多见不良反应主要是消化道不良反应，通过从小剂量开始用药，一般会逐渐耐受，MET是降糖药物中安全性相对最高的。在T2DM的治疗中，尽管新药层出不穷，但MET的地位仍无可取代。