对研究者发起的临床研究的监管与伦理审查的思考

廖红舞，郝纯毅，张 雷，陆 婷，周顺连，李 洁

(北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所医学伦理委员会/ 恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京 100142,liaohongwu2015@163.com)

研究者发起的临床研究(Investigator-Initiated clinical Trial ，IIT)是指由研究者作为申办方主导发起的临床研究，其研究范围通常是制药企业申办的研究 (Industry Sponsored Trial ，IST ) 未涉及的领域， 例如罕见病研究、 诊断或治疗手段比较、 上市药物新用途等。随着全球新药研发的飞速发展及研究者临床研究意识与能力的提升，IIT数量呈加速递增趋势，IIT在整个临床研究体系中的意义与作用逐步凸显，其重要性得到更为广泛的认可。总体来看，一方面，IIT与IST 互为补充，可以更好地推进药物研究的广度和深度，获得更全面、充分的研究数据[1]；另一方面，高质量的 IIT 研究数据与结果在一定情况下可以作为药品注册审评的参考或诊疗指南修订的一线证据[2]。然而，与 IST 相对完善的监管与规范指南相比，目前我国在 IIT 项目的监管及具体实施中存在较多问题，面临诸多挑战， 包括研究立项、方案设计、质量管理、风险防控、伦理审查等。为此，有必要建议国家卫生管理部门制定针对IIT实施与监管的相关法规与指南，重视医疗机构对IIT的质量管理及落实伦理委员会对IIT的审查，以促进IIT规范开展。

1 IIT监管与伦理审查现状

1.1 国内外对IIT的监管现状

美国将IIT分为新药临床试验(Investigational New Drug，IND)-IIT 和非注册临床试验(Non-IND)-IIT。IND-IIT 需递交 IND 申请，Non-IND-IIT 研究的发起和实施无需向 FDA(Food and Drug Administration，食品药品监督管理局)申报，由所在大学、医院等研究机构通过审查后即可实施,但规定知情同意过程需符合美国联邦法规21CFR56和50。其中，针对上市后超说明书使用的IIT，可参照其是否符合豁免IND的条件来判断是否递交IND申请。在欧盟国家，IIT 的管理更为严格，其规定所有干预性研究都必须向药政管理部门递交申请[1]。其他国家的监管模式部分类似美国，或欧盟，或介于二者之间。

相比于欧美等国家对 IIT 的管理，目前国内暂无针对IIT 类研究的专门法规，通常由研究者所在机构的临床研究管理委员会和伦理委员会审评批准后实施及监管。对于 IIT 研究数据的使用也无明确界定，在肿瘤领域，CFDA于2012年颁布了《已上市抗肿瘤药物增加新适应症技术指导原则》[2]，指出高质量的 IIT 结果可以作为支持批准增加新适应症的重要参考，但须满足一定的要求，包括:临床研究机构、主要研究者应具备国家GCP(Good ClinicalPractice,药物临床试验质量管理规范) 法规要求的相应资质、伦理委员会审查批件、详细的方案与研究数据、规范的质量管理体系与监查记录等。

1.2 IIT的伦理审查现状

对于IIT的伦理审查，目前国内尚无针对性的指南及规范，其主要参照2016年颁布的 《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》[3]，在具体实施中各家机构的管理方式与伦理审查程度不一。在一项“对我国研究者发起的临床研究管理现况调查与分析”中显示[4]： IIT 项目不进行立项管理的占24.7%；不一定进行伦理审评的占 10.4%；伦理审评标准与新药试验项目相同的占 48.6%；较为放松、易被批准的占 43.6%；更加严格、不易被批准的占7.7%；对 IIT 项目进行质量管理的占72.6%。

2 IIT实施中存在的问题及原因分析

2.1 监管制度待完善

IIT 的研究类型复杂多样[5]，与 IST 相比，IIT 的发起人既是研究者又是申办方，其承担了研究者、申办方的双重职责，在项目实施体系中缺乏外部有力的支持与监管。相比于IST，IIT的监管与质量控制未得到充分的规范与重视，参与研究中心的数量与受试者总人数均较小。当这类未完全按照GCP规范开展的非注册研究数据用于药品注册审评时其研究数据的可信性有待考证，受试者的安全也存在较大的风险隐患；相比科研课题，IIT 研究目的多与临床诊疗结合更紧密，受试者面临更多不确定的风险，而在实施过程中上级卫生主管部门往往没有特定针对IIT的监管与评估措施。因此，IIT就其性质而言大多介于IST和科研课题之间，又有其自身的特点，给药品管理部门与卫生行政管理部门的监管带来更多的挑战，需要部门之间更多的沟通与政策衔接。

2.2 伦理审查程度不一

近年来随着国家对临床研究及伦理审查的不断规范，我国伦理委员会组织机构建设不断加强，审查水平逐步提高，但由于各家机构管理和研究发展的基础不一，加之一些特殊技术层面尚缺乏国家具体指导文件，导致伦理审查缺乏统一性，各家伦理委员会审查能力参差不齐[6]。而IIT类项目，由于其探索的范围更为广泛，因此在研究方案的科学设计、数据的收集与评估方面往往更加复杂多变，尤其是一些探索性创新疗法，由于其技术本身的快速发展与更新，存在很多不确定性与未知的风险，对于伦理审查中风险的辨识与把握增加了难度。同时，IIT类项目由于“法规、 政策不明朗”“科研综合设计知识欠缺”“没有足够的资金支持”以及“缺乏医院平台支持”等，各机构对IIT的认识与管理程度不一[4]，在项目实施中存在较多质量问题，受试者的权益与安全没有得到足够的重视与保障，给伦理委员会审查也带来重重考验，不仅需要伦理委员会自身审查能力的提升，还需要研究者自身GCP意识的加强与医疗机构各管理部门的共同监管与支持。

3 对策与建议

3.1 加强相关法规的制定与分层监管

3.1.1 国家制定针对性法规、明确监管部门

目前各国对 IIT 的意义与发展日益重视，针对 IIT 的管理依据研究风险的大小进行分类，或按照药品上市许可和已有医疗实践状况进行风险分层管理已成为总体趋势[7]。在我国，借鉴发达国家监管经验，从国家层面建立风险等级管理制度与法规，明确相关管理部门的监管职责与部门间的政策衔接显得尤其重要。同时，对于涉及超说明书用药的研究，新医疗技术的临床研究等高风险类研究应不断探索，建立针对性的指南规范以指导机构合理评估研究的科学性及充分辨识与评估研究中的风险-受益比，重视受试者权益保护，规范研究的开展，并建立定期监督机制，对于不符合条件的医疗机构及研究风险不合理的IIT予以暂停或终止。

3.1.2 医疗机构设立专门制度、完善内部流程

由于IIT 项目的发起及知识产权均隶属于医疗机构，从项目质量保障与监管而言，各机构应设立专门的管理部门及建立相应的管理制度，完善IIT从立项到伦理审查的规范流程，加强研究过程中的全程质量评估与综合监管。同时，制定IIT实施指导手册，明确质量跟踪要求与风险管控措施，加强对研究者的培训，包括相关法规、临床研究设计、受试者保护等，均是制度体系中非常重要的部分，有利于确保研究合规、有序开展，为促进IIT的研究获得高质量的数据及提高临床应用与转化提供有力的支撑。

3.1.3 研究者提升意识、落实质量管理

除了健全监管法规、医疗机构的管理制度，研究者主动学习，提升GCP意识，严格全程质量管理，明确“临床医疗”与“临床研究”的本质区别[8]，是IIT研究质量保障、受试者权益保护的关键因素。研究者作为项目发起人和项目全面实施的负责人，应借鉴IST质量管理的规范和经验，提升自身对IIT研究的管理意识，平衡风险与受益比，加强对受试者的保护，确保研究实施的科学性及伦理合规性，在研究准备阶段制定严谨、科学的研究方案，诚信、客观的知情同意书；项目开展前主动立项、获得伦理委员批准后开展；实施中如实记录研究结果、及时递交安全性报告。研究者应避免由于临床任务繁重、缺乏资金支持、缺少必要人员等原因，在研究初始时设计草率，考虑不全，实施过程中忽略质量管理与风险意识。

3.2 落实伦理审查

所有涉及以人作为对象的研究都应通过伦理审查，伦理委员会的主要职责是在临床研究过程中最大限度地保护受试者权益、促进研究规范发展。

3.2.1 研究的科学性审查

不科学的或没有科学价值的研究就是不伦理的，因此IIT的研究目的、科学价值与研究设计的合理性是伦理审查工作首要评估的部分。限于IIT研究的性质及国内尚不成熟的监管体系，在审查中，需要委员更加谨慎，全面评估：①研究开展的价值。IIT通常是对临床诊疗手段比较、 上市药物新用途探索，以寻求解决临床诊疗的优化方案及为扩展新的适应证提供循证学依据。而部分IIT的发起，出于药企占领市场策略的需要，打着研究的名义，实际进行买赠药品的市场营销操作，这种存在严重利益冲突，违背了科学研究宗旨与伦理准则的IIT，伦理委员会有权不批准[9]。②研究方案的设计。方案的设计，在方法学、统计学及可行性等方面应有充分的论证。部分IIT研究者出于自身科研利益的需求，在研究资金与技术支持尚不具备的条件下盲目开展。由于缺乏必要的支持，研究方案设计粗糙、要素不完善；重要的方法学选择、样本量计算不严谨；研究的监测指标、时间设置不当；可行性缺乏充分论证等。此类没有经过严格科学设计、论证的情况下即把受试者处于不确定的风险中，有悖于伦理原则。对于研究能否开展，在伦理审查中，临床专业委员，统计学、药学等委员应认真审阅、谨慎分析，提出质疑。

3.2.2 风险与获益评估

IIT实施中的风险主要来自:①研究药物的风险。如超说明书用药中对药品使用的适应证、剂量、疗程、途径或受试人群的改变；未经验证的联合用药，药物的相互影响及毒性叠加的风险等；②研究操作的风险。尤其是放射性、侵入性诊断操作设置不合理或频率不适当引致的风险；③研究人员与研究机构资质不匹配的风险。研究团队人员的资质、既往经验、组成是否合理，研究内容中是否需要多学科专业医生的共同参与，以及研究机构的场所、设备、承担此类研究风险的能力是否满足研究基本要求，均是伦理审查关注的重点；④风险防控措施与不良事件处理不当的风险。方案中安全监测指标的设立与检查频率是否适合，风险防控措施与应急预案是否完备，不良事件处置是否得当，都直接影响受试者的安全与权益。

对于高风险的IIT，如超说明书用药，为全面评估该药物在新适应证研究中的合理性及药物剂量选择的安全性，降低研究的风险，研究者还应提供合理的依据[10]，包括该药物在目标适应证中的作用机理、动物研究数据或者人体试验性治疗的相关结果,以及过往研究中药物安全性的回顾数据。此外，对于前沿的生物新技术类IIT，由于其技术标准、临床疗效与潜在风险的认知与评估处在不断地发展与经验积累的过程，研究者应提供充分的科学文献及前期研究数据以支持临床研究的设计，同时提供详尽的质量控制措施及风险的预防与紧急处理措施，伦理审查应充分了解新技术的发展，结合国家卫生行政部门相关法规，提高对研究风险的辨识能力，合理评估研究的风险与获益比，对发生较大风险可能时，伦理审查可通过缩短跟踪频率或要求研究者逐例入组受试者，及时提交安全性报告至伦理委员审阅后方可进行下一阶段的研究。

3.2.3 知情同意告知

伦理审查与知情同意书是受试者权益保护的重要手段，IIT的知情同意应以GCP 为基础，规范书写内容，严格知情同意过程，遵守科研诚信及相关法规，实事求是、充分告知。尤其对于IIT中涉及的特殊风险、费用与补偿等应明确描述。

伦理审查应评估知情同意书是否：①语言清晰、易懂。尤其应明确“临床诊疗”与“临床研究”的区别，避免受试者在知情同意过程中存在“治疗性误解”，而使研究者与试受者均暴露在高风险的医疗环境中；②内容要素完整。研究者应按照GCP要求，提供内容要素完整的知情同意书，不能为了研究利益避重就轻，夸大获益可能，或隐瞒潜在风险，诱导受试者参加临床研究。这不仅严重违背伦理原则，也会降低受试者的依从性，甚而延误病情，损害受试者利益；③特殊风险告知详尽。如在超说明书用药的IIT中，应如实告知受试者超说明书用药的情况及可能涉及的风险；在某些联合用药IIT中应告知两药或多药联合可能致使毒性增加的风险；细胞免疫治疗研究IIT中,对于细胞因子风暴、二次肿瘤、基因信息泄露等的风险均应详尽告知，并采取必要的保护措施；④替代治疗充分告知。研究者不仅应告知受试者参加研究的风险，还应告知除了参加本研究还有可能的替代疗法，以确保受试者遵循完全自愿的原则参与临床试验；⑤明确研究药物与相关检查的费用。GCP中规定申办者应承担研究用药和研究所需相关检测项目的费用，对于IIT同样应严格遵循，对于研究用药与相关检查应给予免费；⑥合理的保险与补偿。在IIT中，由于研究经费所限或是研究者意识不足等原因，部分项目未能提供保险。但无论研究是否购买保险，如果出现与研究有关的损伤,研究者或其所在医疗机构应对受试者给予及时的免费治疗，同时根据国家法律给予相应的赔偿和经济补偿，这一点在知情同意书中必须明确告知。伦理委员会有必要建议研究者购买保险，或是建议研究者与资助方签订协议，分担研究的风险，以充分保证受试者权益及研究的顺利开展。

4 小结

IIT在各国、各机构监管与实施存在差异，国内各中心对IIT的伦理审核能力与程度也不同，重视IIT的研究意义与作用，推动国家相关指南、法规的制定及分层监管，提升研究者质量管理意识，落实伦理审查，有助于促进IIT规范、高质量开展，更好地推进药物研究的深度和广度，为循证医学及新药研发提供可靠依据。