EGFR、LRP表达与卵巢癌化疗耐药及预后的关系

娄俊　邹阳　储小燕　马莹　卜照香

【摘要】目的：探讨EGFR、LRP表达与卵巢癌化疗耐药及预后的关系。方法：选取2013年1月-2016年1月本院收治的卵巢肿瘤患者50例（卵巢癌30例、交界瘤8例、良性肿瘤12例）为研究组，另选取15例子宫肌瘤同时行附件切除者的卵巢组织为健康对照组。比较不同疾病类型者EGFR、LRP表达情况及MVD计数；分析EGFR、LRP表达相关性；比较卵巢癌LRP、EGFR不同表达者的化疗有效率；比较卵巢癌LRP、EGFR不同表达者的3年生存率。结果：卵巢癌、交界瘤者的EGFR、LRP阳性表达率均高于良性肿瘤、正常组织（P<0.05），卵巢癌MVD计数均高于交界瘤、良性肿瘤、正常组织（P<0.05），交界瘤MVD计数均高于良性肿瘤、正常组织（P<0.05）；相关性分析显示，EGFR表达与LRP表达呈正相关（r=0.023，P<0.05）；卵巢癌LRP、EGFP陽性者治疗有效率均低于LRP、EGFP阴性者（P<0.05）；卵巢癌EGFR、LRP阳性表达3年生存率均低于EGFR、LRP阴性表达（P<0.05）。结论：EGFR、LRP高表达会增加卵巢癌患者化疗耐药性，且EGFR、LRP高表达会降低患者生存率，影响患者预后。

【关键词】EGFR；LRP；卵巢癌；化疗耐药性；生存率

The Relationship between the Expression of EGFR and LRP and Chemotherapy Resistance and Prognosis of Ovarian Cancer/LOU Jun，ZOU Yang，CHU Xiaoyan，et al.//Medical Innovation of China，2019，16（27）：-135

【Abstract】Objective：To investigate the relationship between the expression of EGFR and LRP and chemotherapy resistance and prognosis of ovarian cancer.Method：A total of 50 patients with ovarian tumors（30 cases of ovarian cancer，8 cases of borderline tumors and 12 cases of benign tumors）from January 2013 to January 2016 in our hospital were selected as the study group，the ovarian tissues of 15 patients with hysteromyoma who underwent simultaneous adnexal excision were selected as healthy control group.The expression of EGFR and LRP and MVD counts were compared among patients with different disease types，the correlation of EGFR and LRP expression was analyzed，the chemotherapeutic efficacy of LRP and EGFR in ovarian cancer was compared，the 3-year survival rates of ovarian cancer patients with different expressions of LRP and EGFR were compared.Result：The positive rates of EGFR and LRP in ovarian cancer and borderline tumors were higher than those in benign tumors and normal tissues（P<0.05），the MVD count of ovarian cancer were higher than those of borderline tumors，benign tumors and normal tissues（P<0.05），MVD count of borderline tumors were higher than those of benign tumors and normal tissues（P<0.05）.The correlation analysis showed that the expression of EGFR was positively correlated with LRP（r=0.023，P<0.05）.The effective rate of LRP and EGFP positive patients in ovarian cancer were lower than those of LRP and EGFP negative patients（P<0.05）.The 3-year survival rate of EGFR and LRP positive patients in ovarian cancer were lower than those of LRP and EGFP negative patients（P<0.05）.Conclusion：The high expression of EGFR and LRP will increase the resistance to chemotherapy，and the high expression of EGFR and LRP will reduce the survival rate and affect the prognosis of patients.

【Key words】EGFR；LRP；Ovarian cancer；Chemotherapy resistance；Survival rate

First-authors address：Jiangxi Cancer Hospital，Nanchang 330029，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.27.036

卵巢肿瘤是目前临床比较常见的肿瘤类型，具有非常多的种类，其中恶性肿瘤发生率极高，且极易发生转移，目前临床对于卵巢癌治疗预后情况并不理想，对患者身心健康造成严重威胁[1]。表皮生长因子受体（EGFR）出现异常表达以及活化情况时对于肿瘤组织的血管生成可以起到促进作用，该因子属于络氨酸激酶家族，目前已有大量研究证实，该因子水平与细胞化疗耐药性的产生有着密切联系，是引发患者预后不良的关键因子[2]。曾有学者在研究中指出，對于肿瘤患者可以通过检测微血管密度（MVD）对患者血管生成情况进行评估[3]。可以引起铂类化疗药物耐药的多耐药蛋白包含肺耐药蛋白（LRP），是目前临床用来对卵巢癌患者化疗敏感预后评估的一项重要指标[4]。本次研究通过对卵巢肿瘤患者肿瘤组织中LRP及EGFR表达情况进行分析，探究患者耐药性与这两种因子之间的关系，并对不同表达情况的患者预后情况进行分析。现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料选取2013年1月-2016年1月本院收治的卵巢肿瘤患者50例（卵巢癌30例、交界瘤8例、良性肿瘤12例）为研究组，另选取15例子宫肌瘤同时行附件切除者的卵巢组织为健康对照组。纳入标准：卵巢癌患者在术前未接受放、化疗治疗，且均需进行手术治疗，术后给予化疗；健康对照组均为良性子宫肌瘤患者正常附件组织。排除标准：患者伴有肿瘤转移情况；患者属于转移癌；患者临床资料不完整；患者存在精神障碍或沟通障碍。研究对象均对本研究内容知情并同意，本研究已经院伦理委员会审核批准。

1.2方法（1）本研究卵巢癌患者均接受以铂类药物为基础的联合化疗方案，主要包含以下几种，①PC方案：以铂类药物联合环磷酰胺类药物进行治疗；②PAC方案：以铂类药物联合环磷酰胺类药物以及阿霉素进行治疗；③PT方案：以铂类药物联合紫杉醇进行治疗。（2）取交界瘤、良性肿瘤、正常组织及卵巢癌组织样本，采用免疫组化法对组织样本中LRP、EGFR表达情况进行检测，观察患者组织染色情况，并在显微镜下进行读片。本研究所用试剂盒均购于上海酶联生物有限公司，且操作均有同组人员严格按照试剂盒说明书进行操作。在显微镜下对患者MVD进行观察计数，记录视野中微血管数量。其中EGFR阳性定位于胞浆或胞膜，以肿瘤细胞质或胞膜染成棕黄色为阳性（+），未染色为阴性（-）；LRP表达定位于胞浆，阳性细胞占肿瘤细胞总数<10%定为阴性（-），阳性细胞数>10%定为阳性（+）[5]。

1.3观察指标及判定标准（1）比较不同疾病类型患者的EGFR、LRP表达情况、MVD计数，以及EGFR、LRP表达相关性。（2）比较卵巢癌LRP、EGFR不同表达者的化疗有效率，①初期化疗期间肿瘤进展或肿瘤稳定为难治性卵巢癌；②患者对于化疗治疗有反应，但是在检查时发现患者仍存在阳性为持续性卵巢癌；③患者在接受为期6个月的化疗治疗后出现复发情况为耐药性卵巢癌；④患者在化疗初期经铂类化疗药物干预后，临床症状得到有效缓解，并在检查中未发现阳性情况为化疗敏感性卵巢癌。其中化疗有效者指化疗敏感性卵巢癌，其他三项满足任意一项即为化疗无效[6]。（3）比较卵巢癌LRP、EGFR不同表达者的3年生存率。

1.4统计学处理使用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验；相关性分析采用Spearman相关分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组基线资料比较研究组年龄23~67岁，平均（45.9±2.1）岁；健康对照组年龄22~68岁，平均（44.7±2.5）岁。两组年龄资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2不同疾病类型者EGFR、LRP阳性表达以及MVD计数比较卵巢癌、交界瘤者的EGFR、LRP阳性表达率均高于良性肿瘤、正常组织（P<0.05），卵巢癌MVD计数均高于交界瘤、良性肿瘤、正常组织（P<0.05），交界瘤MVD计数均高于良性肿瘤、正常组织（P<0.05），见表1。相关性分析显示，EGFR表达与LRP表达呈正相关（r=0.023，P<0.05）。

2.3卵巢癌LRP、EGFR不同表达者的化疗有效率比较LRP、EGFP阳性者治疗有效率均低于LRP、EGFP阴性者，差异均有统计学意义（字2=4.471、4.224，P<0.05），见表2。

2.4卵巢癌LRP、EGFR不同表达者3年生存率比较EGFR、LRP阳性表达3年生存率分别为50.0%（11/22）、47.6%（10/21），均低于EGFR、LRP阴性表达的100%（8/8）、88.9%（8/9），差异均有统计学意义（字2=6.316、4.471，P<0.05）。

3讨论

据临床数据统计显示，目前我国卵巢癌具有非常高的发病率，对我国女性身心健康造成严重威胁[7]。在肿瘤发生以及发展过程中，新生血管形成是肿瘤发生浸润以及转移的关键，在血管丰富、高转移性、高侵袭性肿瘤中EGFR具有非常高的表达水平，新生血管形成是肿瘤呈现恶性行为的反映，而EGFR对于血管生成分子的表达可以起到激活作用，因此在肿瘤血管生成过程中EGFR发挥着重要的作用[8]。曾有学者对良、恶性卵巢肿瘤患者肿瘤组织中EGFR表达情况进行分析，结果为在恶性肿瘤组织中EGFR表达水平明显高于良性肿瘤（P<0.05），且当患者伴有腹水或处于进展期时，EGFR水平会出现明显上升情况[9]。本研究同时纳入交界瘤、卵巢癌、良性肿瘤及正常卵巢组织，结果显示，卵巢癌、交界瘤者的EGFR、LRP阳性表达率均高于良性肿瘤、正常组织（P<0.05），卵巢癌MVD计数均高于交界瘤、良性肿瘤、正常组织（P<0.05），交界瘤MVD计数均高于良性肿瘤、正常组织（P<0.05）；且本次研究对两种因子相关性进行分析，研究结果显示，EGFR表达与LRP表达呈正相关（r=0.023，P<0.05）。与文献[10]研究一致，而且MVD计数与EGFR相似，说明MVD计数与EGFR表达水平可能存在正相关性，提示EGFR高水平表达对于卵巢肿瘤新生血管生成可以起到促进作用，促进疾病发展[11]。

目前临床对于卵巢癌的化疗主要是以铂类化疗药物为基础，并在此基础上联合其他化疗药物进行治疗[12]。曾有学者采用免疫组化法研究发现，当卵巢癌患者LRP表达为阳性时对以铂类为基础的化疗治疗反应率低于阴性患者，且阳性患者生存率同样低于阴性患者[13]。但也有学者在研究中指出，可以通过LRP表达水平不同来对患者癌组织化疗敏感性进行判断[14]。少量学者认为LRP阳性与卵巢癌患者的生存率以及化疗疗效无明显相关性[15]。说明卵巢癌患者的化疗耐药与LRP表达水平有关，分析原因为胞核会受到LRP的影响，导致细胞内药物浓度降低，使肿瘤细胞对铂类化疗药物的敏感性受到影响[16]。因此认为可以通过检测LRP水平的方式对卵巢癌患者化疗耐药情况以及预后情况进行预测[17]。

铂类等化疗药物可对细胞生长产生抑制作用，但是在同时会增加细胞内EGFR蛋白的表达[18]。EGFR在预后不良以及化疗效果不佳患者中的表达水平非常高，说明患者预后以及化疗疗效与EGFR水平存在一定的相关性[19]。近期有学者在研究中指出，肿瘤细胞耐药性会因为EGFR过度表达而降低。也有学者在研究中指出，在对患者进行化疗期间配合使用EGFR抑制剂可以使肿瘤细胞对于化疗的敏感性提高[20]。本研究结果显示，EGFR阳性者治疗有效率、3年生存率均低于EGFR阴性者（P<0.05）。因此认为EGFR与患者化疗耐药的产生具有一定的联系，可影响患者预后。耐药可分为原发耐药和继发耐药，但是本研究中原发耐药患者仅有5例，因患者例数少，对于研究结果造成的影响并不明显，在分析过程中未单独分析对比，后继再去扩增及研究。

综上所述，EGFR、LRP阳性表达会增加患者化疗耐药性，降低生存率，影响患者预后，可以通过检测EGFR、LRP水平以评估患者预后及化疗有效性。但本研究样本量较小，后续将扩大样本量进行深入研究。

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（收稿日期：2019-07-26）（本文编辑：董悦）