40例儿童肾移植回顾性分析

胡善彪，余少杰，彭龙开，谢续标，彭风华，蓝恭斌，王彧，郭勇，方春华，聂曼华，李玲（.中南大学湘雅二医院泌外器官移植科，湖南 长沙 400；.中南大学湘雅二医院泌尿外科，湖南 长沙 400）

据美国肾脏病数据系统（United State Renal Data System，USRDS）资料统计，截至2012年12月31日，儿童患者占所有终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）患病人数的1.2%左右。2012年，ESRD患儿新增1 163例，发病率为13.1/100万儿童（0～ 19岁）［1］。

1960年美国完成了世界首例儿童肾移植［2］。当时，由于外科技术难度相对大且并发症多，术后管理难度大，儿童肾移植未得到快速普及。近20年来，随着外科技术的进步、新型免疫抑制药物的不断发明、麻醉及重症监护的发展，儿童肾移植取得了理想的近/远期效果［3-4］，接受肾移植的ESRD患儿5年生存率达到95%，而血透和腹透患儿5年生存率仅为76%和81%［1］，肾脏移植成为治疗儿童ESRD的最佳手段。中南大学湘雅二医院器官移植中心自2003年4月—2017年2月共为40例儿童患者行肾移植术，现总结如下。

1 资料与方法

自2003年4月—2017年2月，共40例儿童患者完成肾移植42例次，其中2例为再次移植。其中5例为亲属供肾，年龄（44.0±5.7）岁，体重（61±5.6）kg，均取左肾。另37例为尸肾供体，供体年龄2 d～58岁，平均体重（35.5±30.4）kg。死亡原因包括脑外伤、脑出血、重症肺炎、先心病等。供体脑死亡后经家属签字同意捐献，婴幼儿供体经患儿父母同意、患儿心脑死亡后捐献器官。受体年龄（13.0±4.2）岁，平均体重（38.8±8.8）kg。男性25例，女性15例，术前12例患儿接受腹膜透析，26例接受血液透析，2例未透析。原发疾病包括硬化性肾小球肾炎、遗传性肾病、IgA肾病、范可尼综合征及肾结石等。供、受者ABO血型相同或相容，术前供、受者淋巴细胞毒交叉配合试验（compliment dependent cytotoxicity，CDC）均为阴性，受者群体反应性抗体（panel reactive antibody，PRA）均为阴性。

42例次肾移植手术中，亲属活体肾移植5例，尸肾移植37例；首次移植40例，再次移植2例；单肾移植31例，双肾移植11例（表1）。31例次单肾移植中，25例将供肾动脉与受者的髂内动脉端端吻合，6例将供肾动脉与受者的髂外/髂总动脉端端吻合。双肾移植中2例分离式双肾移植，9例整块移植。9例整块移植中，术式A为3例，术式B为4例，术式C为2例（图1）。

图1 整块移植的3种术式。〔IVC近心端和髂外静脉吻合，AO近心端和髂总动脉/髂外动脉吻合，AO/IVC远心端关闭（A）；供体AO远心端的髂总动脉与受体髂外动脉端侧吻合建立流出道（B）；将供体AO远心端的髂总动脉与受体腹壁下动脉远心端端端吻合建立流出道（C）〕

术前给予吗替麦考酚酯（mycofenolatemofetile，MMF）1.0 g口服，供肾开放血流前给予甲强龙500 mg静滴，给予即复宁/ATG-f或巴利昔单抗行免疫诱导，术后第1、2 d再根据患儿体重、恢复情况再给予一定剂量的甲泼尼龙预防排斥反应，3 d总量不超过1.5 g。

2 结 果

术后随访1～168个月，接受肾移植168个月的患儿移植前生长发育明显滞后于同龄儿童，移植后患儿生长发育加速，肾功能一直保持正常。39例中有6例随访时间少于1年，1年人、肾存活率分别为94.2%和91.2%。

2例分离式双肾移植患儿出现单肾栓塞。其中1例因捐献者出生仅47 h，体重仅3 kg，肾血管细小，修肾时不慎损伤右肾静脉，导致右肾静脉缩入肾门内，且静脉壁分层、菲薄，吻合后出现肾静脉梗阻，再次手术探查，切除右肾，术后患儿肾功能恢复正常。另1例患儿在移植肾开放血流后左肾2/3的肾实质呈暗红色，使用肝素、尿激酶等药物后无显著改善，切除左肾，术后单肾功能恢复好。

1例双肾整块移植患儿术中开放血流后，移植肾颜色可，移植肾彩超提示移植肾无血彩，手术探查，发现供肾腔静脉梗阻，切除移植肾，次日再行双肾整块移植，患儿二次后恢复良好。

表1 10例婴幼儿供肾儿童双肾移植供、受体基本情况表

4例患儿出现围手术期肺部感染，其中2例停用免疫抑制药物7～8 d后发生急性排斥反应，家属拒绝使用甲泼尼龙冲击及生物制剂，移植肾失功，1例恢复透析，1例接受再次肾移植手术，术后5个月发生肺部感染，治疗无效死亡。第3例患儿术后1年2个月上呼吸道感染，免疫抑制药物减量3 d后发生急性排斥反应，在取得患儿家属的知情同意后，先后使用甲强龙（200 mg qd×dd）、ATG（100 mg qd×1 d）治疗，患儿尿量增加，肌酐下降，但并发肺部感染，病情逐渐加重，治疗无效死亡。第4例患儿经抗感染治疗后痊愈。

术后4例患儿出现移植物功能延迟恢复，给予规律透析后逐渐恢复。其中1例患儿为本院首例带流出道的整块移植，其供体为27日龄早产儿，体重仅为1.9 kg，移植术后尿量1 500～1 800 ml/d，但出现心衰、肺水肿、缺氧、呼吸困难、肌酐不降等现象，给予限水、呼吸机辅助无创通气、床旁CRRT等治疗后，患儿逐渐恢复。

1例患儿接受其母亲活体供肾，供肾为重复肾，两根输尿管分别与膀胱顶吻合（Lich-Gregoir法），患儿依从性差，导致体内出现新生供体特异性抗体（de-novo donor specificity antibody，dnDSA），移植术后3年移植肾失功，恢复血透。1例患儿初次肾移植后4年出现移植肾功能不全，在外院行移植肾穿刺活检发生大出血，给予大量输注浓缩红细胞和血浆，之后在本院要求再次肾移植，接受再次肾移植术前查PRA和CDC均为阴性，但手术台上移植肾开放血流后发生超急排，移植肾变黑变软，予切除移植肾，术后复查PRA阳性率接近100%，术后长期血透维持。

1例患儿接受其父亲供肾，术后6年一直保持肾功能稳定，但患儿父亲新发肾小球肾炎，在肾内科治疗期间使用大剂量激素治疗后出现重症肺部感染，经综合抗感染治疗后治愈。

2例患儿术后出现尿瘘，给予保守治疗，相应措施包括：重置导尿管、保持膀胱内低压、移植肾周充分引流、预防和缓解膀胱痉挛、延长抗菌药物的使用时间，做引流液培养和尿培养，并根据培养结果调整抗菌药物、激素减量至最小维持量、加强静脉和口服营养。两例患儿均通过保守治疗治愈。

1例亲属活体肾移植患儿术后4年确诊为移植术后糖尿病，将他克莫司替换为CsA后，无明显好转，给予胰岛素控制血糖；1例患儿术后发生股骨头缺血坏死，停用激素，并使用骨化三醇、降钙素、阿仑膦酸钠等药物治疗后，病情未进展，但患儿跛行症状未得到改善，激素停用半年后发现dnDSA，目前患儿肾功能暂维持稳定。

3 讨 论

儿童肾移植受者的年龄范围如何界定尚存在争议。国外报道的年龄范围较大，从几个月至19岁，甚至达20岁［5］。国内2015版指南中规定儿童年龄范围为未满18岁［6］。

成人供肾给儿童，存在受体的髂内/外动脉管径与供肾动脉不匹配的问题，移植后易导致移植肾供血不足，出现肾小球硬化、小管萎缩、间质纤维化等类似于肾动脉狭窄所致的病理改变，影响移植物的长期存活，故对于这类移植，合理的做法是将移植肾动脉与受者的髂总动脉进行端侧吻合，若髂总动脉的直径仍显著小于供肾动脉的直径，则需将移植肾动脉与受者的腹主动脉进行吻合。

儿童供肾给儿童，若行单肾移植，手术设计时，要考虑到移植肾随着儿童受体的生长发育而逐渐长大、血运增加的潜在需求，血管吻合口需设计得足够大（带Carrel Patch吻合），避免日后限制移植肾生长。

儿童受体若接受双肾移植，供体多为低龄、低体重的新生儿，本中心曾经提出［7-8］：利用不满足三“5”原则（供体年龄＜5个月、供体体重＜5 kg、供肾长度＜5 cm）的供肾，不宜行分离式双肾移植。本组中2例不满足三“5”原则的婴幼儿供肾，行分离式双肾移植后均出现了单肾栓塞。由于双肾动脉发自腹主动脉后壁，且供体年龄越低，双侧肾动脉开口距离越近，若劈开主动脉后壁将左、右肾动脉开口分开，则会导致肾动脉开口一侧Carrel Patch极少或缺如，大大增加吻合的难度和血栓发生的风险，也可能影响移植肾动脉的生长和移植肾的发育。

利用极低龄、极低体重的新生儿供肾，如何预防血栓形成，是困扰移植外科医生的一大难题。本中心对经典的En-bloc术式（图1A）进行了改进：将供体的一侧髂总动脉保留，与受者髂外动脉行端侧吻合建立流出道（图1B），确保血液在主动脉腔内快速流动，避免淤滞，降低血栓形成风险；即便局部有小的血栓形成，也有很大几率从流出道内被冲走，进一步降低肾动脉栓塞的风险。利用上述改良术式，本中心完成4例新生儿供肾儿童双肾整块移植，供体体重均低于5 kg，术后未行常规抗凝，但未发生一例血栓性并发症。术后1个月内4例受体均行移植肾CTA，发现2例受体流出道不显影，1例受体流出道显影，1例受体流出道部分显影，这一受体流出道显影段末端发现肾下极极支。我们推测流出道不显影的原因在于供体主动脉内压力和受体髂外动脉内压力相等，流出道内的血液失去动力。为建立流出道内合适的压力差，我们又对术式进行了改良：将供体的一侧髂总动脉与受体的腹壁下动脉远心端行端端吻合，建立流出道（图1C）。利用这一术式，完成8例极低龄、低体重新生儿供肾成人双肾整块移植，术后仍未预防性抗凝，仍无一例血栓形成，术后CTA提示流出道显影良好［9］。

婴幼儿供肾移植，术后的超灌注损伤是不可回避的问题，严重的高灌注损伤会导致移植肾小动脉玻璃样变、肾小球硬化、蛋白尿，影响移植物的长期存活。

供体髂总动脉与受体髂外动脉端侧吻合未能起到有效的分流作用，而本院完成的4例这种术式未经预防性抗凝仍无血栓形成，这可能与我们进行的另一项改进有关，我们提出对移植肾动脉鞘进行保护的重要性：① 移植肾动脉壁的血运部分来自于其外包裹的血管鞘，如果将肾动脉骨骼化，可能会导致肾动脉壁缺血、挛缩，这种改变在成人供肾时表现为肾动脉狭窄，在婴幼儿供肾时则表现为肾动脉闭锁、栓塞；② 保护肾动脉鞘能有效保护肾动脉壁的血运，也为肾动脉生长、增粗提供更好的物质基础和营养保障；③ 良好的血运能提高移植物血管壁的抗感染能力，增加抗生素到达感染局部的剂量，降低移植术后因血管感染导致血管破裂的发生率；④ 肾动脉鞘为细小的移植肾动脉提供结构支撑，防止移植肾动脉扭曲、弯折。在早期，本中心完成4例不满足三“5”原则的供肾移植（其中2例儿童肾移植），未对血管鞘加以保护，虽然术后使用低分子肝素、前列地尔、利伐沙班等药物抗凝，但栓塞发生率达75%，自从注重保护血管鞘以后，术后不再进行常规抗凝，栓塞发生率降到了0%。同时期，我们在对成人供肾进行修肾时也对动脉鞘加以保留，随访1年余，100余例受体无一例肾动脉狭窄发生。

儿童供肾输尿管细小，术后出现输尿管并发症的几率较高，主要是由于供肾输尿管血运障碍导致输尿管膀胱吻合口瘘或供肾输尿管坏死。本中心的经验是：① 不带膀胱瓣。② 保护好输尿管的血运。取肾和修肾时避免钳夹和牵拉输尿管，尽量多保留输尿管周围组织；③ 血管吻合口的选择应兼顾输尿管吻合，尽量让肾下极靠近膀胱，输尿管保留长度尽量短，降低输尿管缺血的发生率。④ 选择合适的双J管，对于婴幼儿供肾，建议选用F4号双J管。

与成人肾移植不同，儿童肾移植术后免疫抑制剂的使用除了通常的考量外，还需要额外考虑药物对患儿生长及发育的影响。激素对患儿的生长发育影响最大，且可能导致高脂血症、高血压、骨质疏松及糖尿病等副作用，因此尝试最小化激素使用甚至撤除激素的研究较多。在1项包括42例肾移植患儿的研究中，与激素维持组相比，激素撤除组患儿的追赶性生长明显增加、血压控制良好、血糖血脂无明显异常，同时急性排斥反应发生率及移植肾功能亦无明显差别［10］，而另一项纳入129例患者的回顾性报道指出，转换为无激素治疗方案时有13%的转换失败率，主要原因是移植肾急性排斥反应有所增加［11］。国内外采用的激素完全撤除方案都是以术前免疫诱导为基础的，本中心早期未进行常规诱导，故未采用激素完全撤除方案，1例患儿因股骨头坏死撤除激素后出现DSA，对移植肾长期存活造成威胁；虽现有部分患儿进行了免疫诱导，但小剂量激素维持方案一直沿用至今。

儿童患者依从性较差是导致移植肾失功的重要原因，据文献报道，以Tac为基础的免疫抑制方案能显著降低牙龈增生、多毛症、生长迟滞及其他影响治疗依从性的并发症发生率［12］，尤为适合于儿童患者。本中心对于儿童受者术后大多数采用Tac +MMF + Pred的免疫抑制方案，仅有9例使用CsA +MMF + Pred。本组2例女性患儿服用CsA后出现多毛、座疮，导致其抗拒服药，将CsA换为Tac后好转，上述症状得到明显缓解，患儿依从性显著改善。

儿童患者免疫力强，药物代谢快，肺部感染后的停药或者减药易发生急性排斥反应，本组中有3例患儿出现排斥反应，均是在患者发生感染后将免疫抑制剂减量或者停药后出现，且不同于成人受者的是，儿童受者免疫系统动员快，停药后排斥反应出现时间早，且以耐激素排斥反应为多见，治疗效果不好。故本中心建议，儿童受者发生肺部感染时，应使用强有力的抗感染药物治疗，免疫抑制药物尽量不减量或停用，即便因感染加重需停用免疫抑制药物时，停药时间也不要超过5 d，且应动态监测尿量、肾功能和尿蛋白的变化，出现排斥反应的迹象及时处理。

随着外科技术的不断提高，免疫抑制药物的发展，儿童肾移植术后效果越来越理想。尽早移植可以避免透析引起的患儿生理发育迟滞及心理障碍，显著提高患儿的生存质量，降低死亡率。本组病例显示儿童肾移植近/远期效果好，已成为治疗儿童ESRD的重要手段。