炎症性肠病与直肠癌患者血清中CA199、CA125、CEA水平表达差异及临床意义

马丽，李建军，周跃进，张娜，赵丽芳，王铁军

(秦皇岛市第二医院检验科，河北 秦皇岛 066600)

炎症性肠病为累及回肠、直肠、结肠的一种特发性肠道炎症性疾病，临床表现腹痛、腹泻、便血等，其病因和发病机制尚未完全明确，目前一般认为是由多因素相互作用所致，主要有遗传、环境和免疫因素等[1]。直肠癌是消化道常见的恶性肿瘤，其发病率、致死率均较高，且近年来呈逐步上升趋势[2]。研究[3]发现，大部分的直肠癌与饮食、生活习惯、慢性炎症有关，其中炎症性肠病是直肠癌发病的主要危险因素。因此，早期筛查、诊断炎症性肠病非常重要。目前，临床上诊断炎症性肠病和直肠癌主要依据内镜检查和病理学检查结果，但均为侵入性检查，患者需要灌肠等操作，对患者身心造成很大压力，而血清学检查为非侵入性检测，操作简便、快捷，具有广泛的应用前景[4]。国内外多项研究[5-6]表明，糖类抗原199(carbohydrate antigen 199，CA199)、糖类抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)等在多种肿瘤和相关疾病中均有表达，但目前关于它们在炎症性肠病与直肠癌患者中表达水平差异性研究尚少。因此，本研究比较炎症性肠病患者、直肠癌患者与正常患者间的CA199、CA125、CEA水平，并比较CA199、CA125、CEA和内镜对炎症性肠病、直肠癌的诊断价值，旨在分析炎症性肠病与直肠癌患者血清中CA199、CA125、CEA水平表达差异及临床意义。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2016年1月至2018年12月在秦皇岛市第二医院行病理学检查且分别确诊为炎症性肠病和直肠癌的患者为研究对象。其中，炎症性肠病患者为炎症性肠病组(n=63)、直肠癌患者为直肠癌组(n=58)，另选取健康体检者(n=60)为对照组。炎症性肠病组中，男性35例，女性28例；年龄32～65岁，平均(45.11±11.21)岁；体重58～78 kg，平均(64.21±6.54)kg。直肠癌组中，男性32例，女性26例；年龄34～67岁，平均(45.44±10.89)岁；体重57～76 kg，平均(64.32±6.14)kg。对照组中，男性33例，女性27例；年龄32～64岁，平均(44.94±11.29)岁；体重55～78 kg，平均(63.98±6.25)kg。3组患者的性别、年龄、体重比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入标准与排除标准

1.2.1 炎症性肠病组纳入与排除标准 (1)纳入标准：符合炎症性肠病的临床诊断标准[7]，并经病理学检查确诊；年龄>18岁。(2)排除标准：合并肿瘤者；检查前进行过相关治疗；合并影响本研究血液学指标的其他疾病者；合并自身免疫系统疾病者、合并全身感染性疾病者；合并心、肝、肾等其他重要脏器严重病变者；精神病或智力低下；孕妇或哺乳期；临床资料不全者。

1.2.2 直肠癌组纳入与排除标准 (1)纳入标准：符合直肠癌的临床诊断标准[8]，并经病理学检查确诊；年龄>18岁。(2)排除标准：合并其他肿瘤者；其他同炎症性肠病组。

1.2.3 对照组纳入与排除标准 (1)纳入标准：肠组织病理学检查正常；年龄>18岁。(2)排除标准：患炎症性肠病者；其他同炎症性肠病组。

1.3 方法

1.3.1 血液指标检测方法 抽取3组患者入组24 h内的空腹静脉血6 mL，迅速离心取上清液，采用全自动化学发光免疫分析仪 MAGLUMI 2000(上海斯欧医疗器械有限公司 )及其配套试剂检测CA199、CA125、CEA水平。

1.3.2 内镜检查方法 使用LC-MS19002肠镜系统(深圳市安立信电子有限公司)对炎症性肠病和直肠癌患者进行检查，插入内镜完成常规检查，发现可疑病变区域后，冲洗观察区域，以清除黏液，对可疑区域喷洒染色剂，对肠道结构、粘膜形态、染色情况进行观察。观察结束后，在不同形态区域取组织两块以备病理学活检。炎症性肠病内镜下表现[7]：可见非连续性病变，纵行溃疡和鹅卵石样外观或粘膜血管纹理模糊、紊乱、消失、黏膜充血、水肿、质脆，黏膜粗糙、呈颗粒状，病变处可见弥漫性、多发性溃疡。直肠癌内镜下表现[8]：可见病变分叶状、基底棘皮征、表面充血糜烂、病变饱满、病变顶端凹陷等特征。

1.3.3 病理学检查方法 将炎症性肠病组和直肠癌组患者所取组织用甲醛固定，进行脱水、包埋、行苏木素-伊红染色，由两名不知晓检查结果的高年资病理科医生进行病理诊断，以两者意见一致为最终结果。诊断存在分歧时请上级医生协助诊断，直至意见一致。炎症性肠病和直肠癌的病理诊断采用炎症性肠病诊断与治疗共识[7]和结直肠癌诊治共识[8]中关于病理学的诊断标准。

1.4 观察指标

比较炎症性肠病组、直肠癌组、对照组血清CA199、CA125、CEA水平表达差异；比较CA199、CA125、CEA与内镜对炎症性肠病和直肠癌的诊断价值。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 3组患者血清中CA199、CA125、CEA水平比较

炎症性肠病组和直肠癌组患者的血清CA199、CA125、CEA水平均高于对照组(P<0.05)；炎症性肠病组患者CA199、CA125、CEA水平低于直肠癌组(P<0.05)。见表1。

分组CA199CA125CEA炎症性肠病组(n=63)42.54±20.45∗#45.21±18.95∗#11.54±4.36∗#直肠癌组(n=58)97.48±27.65∗99.24±30.56∗23.45±5.34∗对照组(n=60)16.45±9.5617.46±7.442.31±1.11F值15.47015.16920.235P值<0.001<0.001<0.001

*P<0.05，与对照组比较；#P<0.05，与直肠癌组比较。

2.2 CA199、CA125、CEA对炎症性肠病和直肠癌的诊断价值

应用ROC曲线分析 CA199、CA125、CEA单独及三者联合应用情况下对炎症性肠病和直肠癌诊断预测价值。结果显示：单独应用CA199、CA125、CEA诊断炎症性肠病时ROC曲线下面积(AUC)分别为0.835、0.750、0.855，诊断阈值分别为39.582 U/mL、42.754 U/mL、10.293 U/mL。联合应用 CA199、CA125、CEA诊断时，AUC为0.930，联合应用AUC面积大于单独应用各指标的AUC面积(P<0.05)；单独应用CA199、CA125、CEA诊断直肠癌时AUC分别为0.850、0.762、0.858，诊断阈值分别为95.231 U/mL、96.415 U/mL、21.654 U/mL。联合应用 CA199、CA125、CEA诊断时，AUC为0.953，联合应用AUC面积大于单独应用各指标的AUC面积(P<0.05)。见图1、图2及表2。

表2 CA199、CA125、CEA及内镜检查对炎症性肠病和直肠癌的诊断价值

2.3内镜检查对炎症性肠病和直肠癌的诊断价值

应用ROC曲线分析内镜检查对炎症性肠病和直肠癌诊断预测价值。结果显示：内镜诊断炎症性肠病和直肠癌的AUC分别为0.930，0.953。见图3、图4及表2。

3 讨论

CA199是一种相对分子量较高的糖蛋白混合物，由正常人胰腺、胆管细胞、胃、结肠、子宫内膜及唾液腺上皮合成，在血清中以黏蛋白的形式存在，由肝脏代谢，在对照组织中低表达[9]。研究[10-11]表明，CA199在胃癌、直肠癌等多种消化道肿瘤中均明显升高，被广泛应用于临床。CA125是由肿瘤细胞分泌的一种糖蛋白，在间皮细胞中较多，可被卵巢癌相关抗体识别，早期用于卵巢癌的鉴别[12]，后来发现其在直肠癌等其他癌症中也有表达[13]。CEA是一种存在于结肠癌、正常胚胎肠道、胰腺和肝内的一种蛋白多糖复合物，可广泛存在于内胚叶起源的消化系统癌症，也存在于正常胚胎的消化管组织中，在正常人血清中也可有微量存在，其在多种肿瘤中表达，如直肠癌[14]、肺癌[15]。近年来，研究[16]发现CA199、CA125、CEA在非肿瘤性疾病中也有异常表达，但关于CA199、CA125、CEA在炎症性肠病中的表达及其与在直肠癌表达水平的差异的研究尚少。本研究结果显示，炎症性肠病组和直肠癌组血清CA199、CA125、CEA水平均高于对照组；炎症性肠病组CA199、CA125、CEA水平低于直肠癌组。这可能是因为，正常情况下机体合成的CA199、CA125、CEA储存在细胞内，由于细胞屏障的阻挡，这些物质很少进入血液。而随着疾病的发展、细胞结构被破环或极性消失，疾病恶性程度越高，其细胞屏障破坏越严重，进入血液中的CA199、CA125、CEA越多，而炎症性肠病的恶性程度低于直肠癌，是直肠癌的癌前病变[17]，所以血清CA199、CA125、CEA水平和疾病诊断阈值在直肠癌中更高，可以用三者区分炎症性肠病和直肠癌。

随着医疗技术水平的进步， 炎症性肠病和直肠癌诊断率不断提高，但均依赖于综合临床表现、内镜下表现、影像学和病理学结果，排除其他肠道疾病后确立诊断，缺少迅速、简便且无创的指标用于鉴别诊断。肿瘤标志物检测无创、简单、便捷，在肿瘤及相关疾病筛查方面具有很高的价值，但目前研究发现，没有某一种肿瘤标志物对诊断肿瘤及相关疾病有很高的敏感性和特异性[18]。本研究结果显示，以病理学检查为金标准，CA199、CA125、CEA联合诊断炎症性肠病和直肠癌的AUC分别为0.930、0.953，大于各指标单独诊断的AUC。内镜诊断炎症性肠病和直肠癌的AUC分别为0.931、0.958，两种检测方法诊断炎症性肠病和直肠癌的AUC均相差不大。这可能是因为CA199、CA125、CEA三种指标联合检测可互补，弥补单项检测对疾病敏感性和特异性的不同，所以诊断价值与内镜相差不大，在临床上对于不能耐受内镜检查的患者，可以先用CA199、CA125、CEA三种指标联合检测进行筛选。

综上所述， 血清CA199、CA125、CEA表达在炎症性肠病患者中高于健康人，低于直肠癌患者，联合检测CA199、CA125、CEA的诊断价值较高，可作为炎症性肠病和直肠癌早期筛查的指标。