经尿道膀胱肿瘤切除术后应用吡柔比星及丝裂霉素C进行升温灌注化疗效果的荟萃分析

马杰锋，管庆军，单中杰

(河南省郑州人民医院，河南 郑州 45000)

膀胱癌是人类泌尿系统中比较常见的肿瘤之一，并且近年来发病率呈逐年增加的趋势，现在已经成为我国泌尿系统中发病率最高的肿瘤[1]。目前，膀胱癌主要有两种手术治疗的方式，即经腹膀胱切除术和经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBt)。TURBt是治疗早期膀胱癌的最主要的方法，具有创伤小、恢复快、可重复多次以及最大限度保留膀胱等多种优势。与根治性膀胱切除术相比，术后并发症更少，生活质量更高。但是膀胱癌是一种术后极易复发的肿瘤[2]，因此，目前多采取术后膀胱内灌注化疗以减少肿瘤复发的可能性[3，4]。虽然目前膀胱内灌注化疗已经成为TURBt术后的常规治疗措施，但是为了进一步提高灌注化疗的效果，研究人员尝试将药物加热后再进行灌注，从而更有效地清除膀胱内残余的肿瘤细胞和微小的病灶[5]。在目前临床上使用的灌注化疗药物中，丝裂霉素C和吡柔比星是其中应用较为广泛的药物，并且目前有关升温灌注的临床研究中比较常见的也是这两种药物。本研究拟对现有的研究吡柔比星及丝裂霉素C升温灌注化疗的随机对照临床试验进行系统回顾和荟萃分析，以评估吡柔比星及丝裂霉素C升温灌注化疗在治疗膀胱癌方面的效果。

1 资料与方法

1.1 文献检索2019年3月根据PRISMA声明中的标准和要求在国内外几大主要的文献数据库对之前已发表的研究进行了全面的检索[6]。这些数据库包括PubMed/Medline，Embase，Cochrane Library，Web of Science databases，中国知网、中国生物医学文献数据库、万方数据库。使用下述的检索词进行检索：膀胱，热灌注，intravesical，thermo-chemotherapy，chemohyperthermia，hyperthermic，hyperthermia。通过直接检索筛选出的文献所引用的文献同样会被筛选。

1.2 文献选择入选标准：首先筛查检索出来的文献的标题和摘要，然后对可能符合标准的文献进行详细的全文阅读以进一步确认。①涉及TURBt术后热灌注的疗效；②灌注所使用的药物包括吡柔比星或丝裂霉素C；③研究对象为成年人；④随机对照临床试验；⑤报道了本研究所需要的观察指标的结果；⑥当不同文献的结果来自于同一个研究时，选择最近的或随访时间最长的文献。排除标准：①观察性的研究；②研究的是剂量差异；③热灌注不是将灌注药物加热，而是常温灌注辅以射频照射局部加热；④随访时间小于一年；⑤非期刊论文如学位论文等；⑥没有全文的文献。

1.3 资料提取与质量评价由两名独立的人员根据已经制定好的入排标准进行文献检索和筛选。选出符合要求的随机对照临床试验纳入后面的荟萃分析。如果在这个过程中出现了分歧，则通过讨论进行解决，如果分歧仍然存在，则由另一名研究者加入讨论解决。需要收集的数据主要包括：①研究的基本资料，如发表年份、作者姓名等；②患者的基本资料，如性别、年龄等；③肿瘤学结果，如复发率等；④并发症情况，包括血尿及膀胱刺激征。相同类型的数据选择随访时间更长结果。质量评价也由两名人员独立进行并且通过讨论解决分歧。由于本研究纳入的文献均报道的是随机对照临床试验，因此选择改良的Jadad评分[7]和Cochrane风险偏倚评估工具[8]进行质量评价。Jadad评分从随机序列的生成、分配方案隐藏、盲法以及退出四个方面对质量进行评价，满分7分，如果总分≤3分，则认为研究质量比较低；如果总分≥5分，则认为研究质量比较高。Cochrane风险偏倚评估从随机序列的生成、分配方案的隐藏、对医生及患者的盲法、对结局评价的盲法、结局数据、选择性报道、其他7个方面对质量进行评价。

1.4 统计学方法采用Review Manager软件(RevMan v.5.3)进行统计学分析。主要观察终点是复发率，次要观察重点是并发症发生率，以率差(Risk difference，RD)作为效应值进行计算。通过异质性检验选择效应模型，如果I2<50%，则使用固定效应模型，否则使用随机效应模型。通过Z检验分析合并的效果，P<0.05为差异有统计学意义。发表偏倚使用漏斗图进行分析。

2 结果

2.1 纳入文献的基本特征共检索出953篇中外文文献，通过仔细的阅读和筛选，最终纳入6篇中文文献[9～14]，和1篇英文文献[15]。其中3篇为吡柔比星相关研究，涉及236名患者；4篇为丝裂霉素C相关研究，涉及211名患者。筛选过程见图1。根据Jadad评分，所有纳入的研究质量均较差，仅有3篇文献描述了随机化的方法，即采用随机数表，且所有研究均未隐藏随机方案、未采用盲法也未描述失访原因。纳入研究的基本资料见表1、表2。

图1 文献筛选的流程图

表1 吡柔比星升温灌注相关研究基本资料

2.2 升温灌注对肿瘤学结局的影响随机效应模型显示，相对于常温灌注，升温灌注的肿瘤复发率更低，RD=-0.19，CI：-0.29～ -0.10，P< 0.0001。亚组分析显示，使用吡柔比星和丝裂霉素C进行升温灌注的肿瘤复发率也明显降低(P= 0.005；P= 0.007)。见图2。

图2 升温灌注和常温灌注后肿瘤复发率的森林图

2.3 升温灌注对并发症的影响随机效应模型显示，相对于常温灌注，升温灌注的血尿的发生率和膀胱刺激征的发生率并没有明显的差异(P= 0.25)。其中血尿的数据来自于吡柔比星相关的研究，膀胱刺激征的数据来自于吡柔比星和丝裂霉素C相关的研究。见图3。

图3 升温灌注和常温灌注后并发症发生情况的森林图

3 讨论

3.1 升温灌注可以增强灌注化疗的治疗效果随着人们医疗保健意识以及医生诊疗技术水平的不断提高，越来越多的膀胱癌在早期就能得到诊断，目前，膀胱癌中有70%～80%为浅表性膀胱癌[16]。对于早期膀胱癌，TURBt是目前最重要的治疗手段，但是由于膀胱癌多发、易种植的特点，术后复发的可能性很高，据报道术后1～2年复发率高达50%[17]。因此，需要通过术后膀胱化疗药物灌注以预防肿瘤复发。吡柔比星和丝裂霉素C均属于抗肿瘤的抗生素，它们可以通过抑制DNA的复制，从而阻止肿瘤细胞的分裂，最终导致肿瘤细胞的死亡[18，19]。而常规的灌注是在术后应用这些药物直接灌注，虽然取得了一定的疗效，但仍不甚满意。

近年来，一些研究发现，通过将药物升温后再进行灌注，可能可以提高灌注治疗的效果，具体是由于以下几点原因：①升温的热效应可以直接杀伤肿瘤细胞，一般的组织能对47 ℃耐受1小时以上，而肿瘤细胞可以耐受的温度只有43 ℃，当温度高于43 ℃时，肿瘤细胞会发生蛋白质变性甚至凋亡，并且因为肿瘤组织中的血管缺少平滑肌，所以无法在温度升高的时候扩张，造成供应肿瘤组织的血液相对减少，局部处于低氧的状态[20]；②升温可以促进化疗药物对于肿瘤细胞的杀伤效果[21]；③升温的热效应还可以促使巨噬细胞、中性粒细胞在肿瘤周围聚集，多次热疗也可以促使免疫细胞及递质在盆腔聚集，最终增强免疫递质、免疫细胞等对于肿瘤的杀伤效果[22]。

基于上述研究的结果，研究人员采用对化疗药物加热后再对患者进行灌注，目前研究的比较多的药物就是吡柔比星和丝裂霉素C。我们的荟萃分析显示，应用吡柔比星和丝裂霉素C进行TURBt术后升温灌注，可以明显减少肿瘤复发的可能，并且没有明显增加并发症出现的风险，这说明升温后的灌注液并未对正常组织造成明显的损伤，但是却增强了化疗药物的抗肿瘤的作用。有研究还比较了应用吡柔比星和丝裂霉素C进行升温灌注的效果，该研究共纳入了28名患者。结果发现吡柔比星的治疗效果更好，不良反应更少[23]。

3.2 研究的局限性以及展望尽管本荟萃分析发现应用吡柔比星和丝裂霉素C进行TURBt术后升温灌注可以增强治疗效果，但是我们的研究也有一定的局限性。首先，我们纳入的研究数量有限，其中只有一篇外文文献；其次，纳入的研究因为未描述随机化的方式以及盲法，所以质量较差；最后所纳入的研究给药方案及随访时长不一致。但是，为了得出令人信服的结论，我们采用了如下的方式。首先，我们对数据库中的文献进行了全面且深入的检索；另外，我们纳入的都是随机对照研究，证据等级较高；最后我们根据药物种类、并发症进行了亚组分析。综上所述，应用吡柔比星和丝裂霉素C进行TURBt术后升温灌注可以进一步降低肿瘤复发的可能性，并且不会增加并发症发生率。未来还需更多高质量的、随访时间更长的研究以进一步证实这一结论。