tenascin-C、nesfatin-1水平与抑郁症患者自杀意念及病情严重程度的关系*

抑郁症是最常见的精神疾病，发病率较高，据统计，全球约有3.5亿人患有这种疾病[1]，其中25%～30%的抑郁症患者有过自杀行为，尤其是重度抑郁症患者[2]。抑郁症所引起的自杀、社会功能损害及精神障碍易给个体、家庭造成沉重负担，但抑郁症的病因和病理生理学仍不清楚，因此亟需深入研究抑郁症的发病机制，并寻找有效的生物学标记物，为临床治疗及预防抑郁症复发提供依据。目前临床普遍认为血清肌腱蛋白C(tenascin-C)在介导细胞内炎症反应及组织重塑中具有重要作用[3]，但近期研究表明tenascin-C对神经系统发育有一定影响，可能促进海马细胞的发育，参与抑郁症病理发展[4]。血浆摄食抑制因子1(nesfatin-1)是一种最新发现的摄食抑制因子，近年来有研究显示其可参与情绪反应的中枢调控，与抑郁症的发病密切相关[5]。因此本次研究选择98例首发抑郁症患者为研究对象，探讨tenascin-C、nesfatin-1水平与抑郁症患者自杀意念及病情严重程度的关系，为抑郁症的临床诊断及治疗提供一定依据。结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象 选择郑州大学第一附属医院2017年9月～2018年9月收治的首发抑郁症患者。纳入标准：(1)经美国精神障碍诊断与统计手册第4版(DSM-IV)[6]标准诊断为重度抑郁症，经常规生化和血液学检查排除了生理疾病；(2)临床分型为忧郁型抑郁症；(3)首次发病，且均为单纯抑郁发作；(4)年龄18～65岁；(5)全部受试者同意参与研究且签署知情同意书。排除标准：(1)严重躯体疾病、脑器质性疾病者；(2)合并其他精神障碍者；(3)酒精或药物依赖史者；(4)其他疾病所致抑郁；(5)沟通理解能力差，不能完成心理评估者。共入组98例患者，其中男36例，女62例；年龄(28.61±6.12)岁；吸烟史 35.71%(35/98)；体质量指数(BMI)为(22.90±2.89)kg/m2。另选取98名同期于我院行健康体检的志愿者为对照组，其中男39名，女59名；年龄(27.95±5.27)岁；吸烟史32.65%(32/98)；BMI为(23.25±2.51)kg/m2。自杀意念判定标准[7]：入院当天依据自杀意念自评量表 (Self-rating Idea of Suicide Scale，SIOSS)评定患者自杀意念，共包括4个因子，26个条目，均以是或否回答记分，得分越高，自杀意念越高。以SIOSS≥12分为有自杀意念，SIOSS<12分为无自杀意念。本次研究抑郁症患者依据SIOSS评分分为伴自杀意念组(n=64)与无自杀意念组(n=34)。抑郁症患者与对照组性别、年龄、BMI等基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。伴自杀意念组与无自杀意念组性别、年龄、BMI等基线资料比较差异亦无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表2。本研究已获我院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 收集患者的人口学资料，包括性别、年龄、身高、BMI，发病年龄、病程、吸烟史、婚姻状况、受教育程度、是否伴发焦虑。

1.2.2 血清tenascin-C水平测定 患者入院后次日上午8点空腹取外周静脉血3 ml，对照组于体检单日8点空腹取外周静脉血3 ml，室温放置30 min，3 000 r/min离心5 min，分离血清，-80℃冰箱保存待检。采用酶联免疫吸附法测定tenascin-C水平，采用商用人tenascin-C试剂盒，试剂盒购自罗氏公司，严格按照试剂盒操作标准进行有关操作。

1.2.3 血浆nesfatin-1水平测定 患者入院后次日上午8点取肘静脉血3 ml，健康对照组于体检单日8点取肘静脉血3 ml，采血后拔出针头，立即将取得的血液注射入5 ml EDTA管中，30 min内在2～8℃下以3 000 r/min离心10 min，收集上清即得血浆，储存于-80℃冰箱保存待检。采用酶联免疫吸附法测定nesfatin-1水平，采用商用人nesfatin-1酶联免疫试剂盒，试剂盒购自罗氏公司，严格按照试剂盒操作标准进行有关操作。

1.2.4 抑郁严重程度标准[8]入院当天采用汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)评定病情严重程度，采用24项版本，5级评分法(0～4分)，评分越高，抑郁程度越严重。

2 结果

2.1 三组tenascin-C、nesfatin-1水平比较 三组tenascin-C、nesfatin-1水平比较差异有统计学意义(P<0.01),进一步两两比较发现，各组两两比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 三组tenascin-C、nesfatin-1水平比较

注：与无自杀意念组比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2.2 抑郁症伴自杀意念与无自杀意念的临床资料比较 伴自杀意念组HAMD、SIOSS评分均高于无自杀意念组(P<0.05)。两组其余各临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3 tenascin-C、nesfatin-1与HAMD、SIOSS评分的相关性 Pearson相关性分析结果显示，tenascin-C、nesfatin-1与HAMD、SIOSS评分呈正相关(P<0.05)。见表3。tenascin-C与HAMD评分呈正相关，R2=0.156，拟合方程：HAMD评分=16.53+1.19×tenascin-C。见图1。nesfatin-1与HAMD评分呈正相关，R2=0.124，拟合方程：HAMD评分=15.29+0.34×nesfatin-1。见图2。tenascin-C与SIOSS评分呈正相关，R2=0.139，拟合方程：SIOSS评分=5.59+1.07×tenascin-C。见图3。nesfatin-1与SIOSS评分呈正相关，R2=0.055，拟合方程：SIOSS评分= 7.98+0.2×nesfatin-1。见图4。

表2 抑郁症伴自杀意念与无自杀意念的临床资料比较

表3 tenascin-C、nesfatin-1与抑郁评分、 自杀意念评分的相关性

图1 tenascin-C与HAMD评分的相关性分析

图2 nesfatin-1与HAMD评分的相关性分析

图3 tenascin-C与SIOSS评分的相关性分析

图4 nesfatin-1与SIOSS评分的相关性分析

2.4 tenascin-C、nesfatin-1预测自杀意念的ROC曲线分析 tenascin-C预测自杀意念的曲线下面积为0.752，标准误为0.052，P=0.000，95%CI为0.605～0.854，最佳截断值为5.91，当tenascin-C>5.91ng/mL时自杀意念增高，此时敏感度为0.875，特异度为0.529。见图5。nesfatin-1预测自杀意念的曲线下面积为0.807，标准误为0.043，P=0.000，95%CI为0.723～0.890，最佳截断值为19.05，当nesfatin-1>5.91ng/mL时自杀意念增高，此时敏感度为0.609，特异度为0.912。见图6。

图5 tenascin-C预测自杀意念的ROC曲线

图6 nesfatin-1预测自杀意念的ROC曲线

3 讨论

抑郁症是一种严重的精神病性情绪障碍，也是精神病学中最具挑战性的课题之一。在抑郁症患者中，自杀现象屡见不鲜，尤其是重度抑郁症患者自杀风险更高，被认为是自杀的高危因素[9]。自杀意念或自杀行为反映了大脑中各种机制的总和，每个因素可能因人而异，也可能不反映那些控制抑郁症本身的因素，目前临床对其发生机制尚不明确，但是保护抑郁症患者免受自杀企图的伤害仍尤为重要。如果及早发现自杀的可能性，患者在试图自杀前更有可能得到帮助。在各个精神科病房为防止抑郁症患者自杀也投入了极大的人力及物力，但收效不佳。近年来，有研究发现，部分神经内分泌因子可能参与抑郁症发病机制中，并且与抑郁症自杀企图有一定关联[10,11]。

nesfatin-1最早被认为是一种食欲抑制因子，但之后的研究证实nesfatin-1在中枢分布于与应激调节相关的核团，而且表达nesfatin-1的神经元同时也参与情绪调节的神经内分泌功能[12]。Merali Z等[13]研究进一步发现nesfatin-1在中枢及外周的分布及与情绪调节相关神经内分泌激素的关联，提示了nesfatin-1也属于神经内分泌因子，并且nesfatin-1极有可能参与了人类情绪的调节。Ari M等[14]研究也发现，重度抑郁症患者血浆nesfatin-1水平较正常人升高，并且与HAMD评分呈正相关，提示nesfatin-1与抑郁症相关。本次研究结果显示，抑郁症伴自杀意念组、无自杀意念组nesfatin-1水平高于对照组，这也表明抑郁症患者血浆nesfatin-1水平较正常人升高，而且nesfatin-1与HAMD、SIOSS评分呈正相关，其还对自杀意念有一定预测作用。Xiao MM等[15]在103例中重度抑郁症患者与32名健康受试者的对照研究中显示，抑郁症患者血浆nesfatin-1水平高于健康对照组，而且血浆nesfatin-1与HAMD-17评分呈正相关，可作为评估抑郁症严重程度的潜在生物学指标。此外，现代医学研究认为，下丘脑-垂体-肾上腺(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal，HPA)轴功能过度激活是抑郁发病的潜在机制，HPA过度激活可影响下丘脑多受体平衡系统，而血浆nesfatin-1、促黑素等摄食因子可通过调节下丘脑相关信号分子调节HPA轴的活性，进而参与抑郁症病理生理进展[16～18]。

tenascin-C是一种细胞外基质糖蛋白，可介导机体内炎症反应、血管生成及细胞重塑等[19,20]。有研究显示，tenascin-C有利于神经系统内轴突再生，对神经系统再塑有重要意义，还可能通过介导海马区神经元与胶质细胞的相互作用促进海马细胞的发育[21]，而且大量研究已经证实，抑郁症的发展归因于海马功能障碍[22～24]。因此，tenascin-C对神经系统的发育至关重要，它可能参与抑郁症的病理生理过程。本次研究结果显示，抑郁症伴自杀意念组、无自杀意念组tenascin-C高于对照组，也表明抑郁症中tenascin-C表达水平升高，其可能参与抑郁症发生发展。另外，本次研究还显示，伴自杀意念组tenascin-C较无自杀意念组升高，而且tenascin-C与HAMD、SIOSS评分呈正相关。经ROC曲线分析，tenascin-C对自杀意念有一定预测作用，这进一步证实tenascin-C与抑郁症严重程度及自杀意念有关。多数研究均认为神经功能障碍与自杀意念密切相关，尤其是重度抑郁症患者自杀风险明显提高[25～27]，但是目前临床并不了解其具体作用机制。有研究显示[28]，抑郁症患者血清CRP、IL-6、TNF-α水平高于健康对照组，提示炎症反应与抑郁障碍之间存在相关性。这种炎症反应可能通过TGF-β介导的信号途径刺激tenascin-C的表达，tenascin-C可能激活TLR4介导的调节炎症过程的免疫反应。王丽彬等[29]研究则表明，抑郁症患者自杀意念与机体炎症反应呈正相关。董佳妮等[30]研究也报道了抑郁症患者的严重程度与自杀企图有关。由此推测，这或许可解释tenascin-C与抑郁严重程度及自杀意念的相关性，但其具体作用机制目前仍不确定，还需后续扩大样本量进一步探讨。

综上，血清tenascin-C、血浆nesfatin-1水平与抑郁症患者自杀意念及病情严重程度呈正相关，有可能作为抑郁症病情诊断及预后判定的辅助指标。