经细导管注入固尔苏联合气道正压通气治疗早产儿呼吸窘迫综合征的疗效研究

周陈荣 徐巧岚 刘立铭 葛丽丽

呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome，RDS)为新生儿出生时或出生3～4 d内肺结构不成熟或肺泡功能不全导致肺表面活性物质(pulmonary surfactant，PS)缺乏所致的严重肺部疾病，而早产是引起RDS的主要原因，早产儿PS缺乏，产生不足，同时胎龄小，免疫力较差，导致RDS发病率高[1-2]。目前，我国治疗早产儿RDS主要通过传统压力控制的辅助与控制通气(assisted/controlled ventilation，A/CV)模式、同步间歇指令通气(synchronized intermittent mandatory ventilation，SIMV)模式，但存在气漏综合征、早产婴儿视网膜病变、支气管发育不良、严重颅内出血等并发症，延长了患儿呼吸支持、用药及住院时间，会留下不良后遗症[3]。猪肺磷脂注射液(商品名：固尔苏)为一种从猪肺中分离出来的天然肺泡表面活性物质，在肺内分布均匀，对RDS有一定疗效[4]。本研究主要分析细导管注入固尔苏联合气道正压通气(nasal continuous positive airway pressure，NCPAP)对早产儿RDS的临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年6月至2017年9月盐城市第三人民医院收治的160例RDS早产儿，根据治疗方法不同，将其分为观察组(90例)和对照组(70例)。观察组中男患儿56例，女患儿34例；出生胎龄30～42周，平均胎龄(37.51±3.84)周；出生体重1.8～2.9 kg，平均体重(2.36±0.26)kg；对照组中男患儿44例，女患儿26例；出生胎龄31～40周，平均胎龄(37.54±3.81)周；出生体重1.9～2.8 kg，平均体重(2.33±0.29)kg，两组一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性。所有患儿均符合《2013年欧洲早产儿RDS管理指南》[5]中相关诊断标准，本研究获得医院伦理委员会批准，所有患儿家属均签署了知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

(1)纳入标准：①产前无或极少接受正规糖皮质激素预防，出生时出现气促、呻吟、吸气性胸凹陷、发绀等症状；②胸部X射线显示分布有均匀的细小颗粒、网状阴影与支气管充气征，肺野呈毛玻璃样，证实为Ⅱ～Ⅲ度RDS。

(2)排除标准：①疑似肺发育不良或经诊断发现有一项及以上随时可能出现生命危险的先天发育异常；②产前超声检查发现严重血管内溶血或已有呼吸窘迫症状，在拍胸片后仍有RDS表现；③出生5 min内阿普加(Apgar)评分在3分以下或吸入性胎粪、严重心肺功能不全患儿。

1.3 仪器与药物

经鼻持续NCPAP呼吸机为Bubbled CPAP型治疗仪(新西兰费雪派克公司)；GEM3000型床边血气分析仪(美国GE公司)。猪肺磷脂注射液：商品名固尔苏(意大利凯西制药公司，批准文号H20080428，3 ml：0.24 g)。

1.4 治疗方法

(1)对照组。给予常规治疗，包括在确诊后做好保暖措施，进行抗感染、营养支持、改善循环功能、预防出血、维持血糖及电解质平衡治疗，并嘱家属保持患儿为俯卧位，及时将其口腔中分泌物清理出来，同时给予NCPAP治疗。

(2)观察组。采用NCPAP治疗方法同对照组，并另给予患儿先洗净羊水及分泌物，后给予规范气管插管，经一次性细导管向气管插管复苏囊注入固尔苏100～200 mg/kg，首先给予药量的1/2，抽出细管，机械通气或捏皮球1 min，再置患儿左侧卧位，采用上述同样方法将剩余药液注入肺内，并辅助给予气囊人工加压通气1～2 min，保证固尔苏在肺内迅速分布均匀，在使用固尔苏前后经鼻塞连接NCPAP机给予持续气道正压通气，6 h内不予气道吸痰。固尔苏储藏于2～8 ℃冰箱，应用时将药瓶升温至37 ℃，摇均使用。治疗24 h后密切关注患儿临床表现、呼吸机参数及血气分析等，若出现严重并发症，第一时间抢救，挽救患儿生命。

1.5 观察与评价指标

(1)参照上述诊断标准比较两组临床疗效。①显效：治疗24 h后症状明显改善，根据血气分析结果，予以下调NCPAP参数，准备撤机，X射线胸片提示双肺纹理清晰；②有效：治疗24 h后呼吸平稳，血气结果部分正常，X射线片异常阴影有所改善，暂不予以NCPAP撤机；③无效：治疗24 h后症状无改善甚至恶化。有效率=(显效+有效)÷总例数×100%。

(2)比较两组机械通气时间、氧疗时间及住院时间。

(3)比较两组治疗前后血气指标，包括动脉血氧分压(arterial oxygen partial pressure，PaO2)、动脉血二氧化碳分压(arterial blood carbon dioxide partial pressure，PaCO2)；比较两组治疗前肺氧合功能，包括氧合指数(oxygenation index，OI)和肺泡-动脉氧分压差(alveolar-arterial oxygen pressure difference，A-aDO2)。

(4)对比两组治疗前后胸部X射线片情况，分为正常、Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级4个级别。

(5)观察两组并发症发生情况。

1.6 统计学方法

采用SPSS 19.0软件处理数据，计数资料以%表示，采取x2检验。符合正态分布的计量资料以(x-±s)表示，组内计量资料比较采用配对样本t检验，组间计量资料比较采用独立样本t检验，两独立样本的等级资料比较采用Wilcoxon秩和检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组治疗有效率为91.11%，明显高于对照组的71.43%，两组比较差异有统计学意义(x2=5.840，P＜0.05)，见表1。

2.2 两组治疗后近期恢复情况比较

观察组呼吸困难消失时间、机械通气时间、氧疗时间以及住院时间均短于对照组，两组比较差异有统计学意义(t=6.246，t=17.367，t=3.864，t=7.395；P＜0.05)，见表2。

2.3 两组治疗前后血气分析指标及肺氧合功能比较

两组治疗前PaO2、OI、PaCO2和A-aDO2均无差异。治疗24 h后，两组PaO2及OI均升高，而PaCO2及A-aDO2降低，且观察组治疗后PaO2及OI高于对照组，而PaCO2及A-aDO2低于对照组，其差异有统计学意义(t=8.348，t=9.666，t=3.528，t=5.148；P＜0.05)，见表3。

表1 两组呼吸窘迫综合征早产儿临床疗效比较[例(%)]

表2 两组呼吸窘迫综合征早产儿治疗后近期恢复时间比较(d,

表2 两组呼吸窘迫综合征早产儿治疗后近期恢复时间比较(d,

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表3 两组呼吸窘迫综合征早产儿治疗前后血气分析指标及肺氧合功能比较

表3 两组呼吸窘迫综合征早产儿治疗前后血气分析指标及肺氧合功能比较

注：①表中PaO2为动脉血氧分压，PaCO2为动脉血二氧化碳分压，OI为氧合指数，A-aDO2为肺泡动脉氧分压差；②*为与同组治疗前比较，P＜0.05。

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表4 两组呼吸窘迫综合征早产儿治疗前后胸部X射线片情况比较[例(%)]

表5 两组呼吸窘迫综合征早产儿并发症发生率比较[例(%)]

2.4 两组治疗前后胸部X射线片情况比较

治疗后观察组胸部X射线片分级优于同组治疗前及对照组，差异有统计学意义(Z=18.573，Z=14.613；P＜0.05)；而对照组治疗前后胸部X射线片分级无明显变化，差异无统计学意义(Z=1.331，P＞0.05)，见表4。

2.5 两组并发症发生率比较

观察组并发症发生率为7.77%，低于对照组的18.57%，两组比较差异有统计学意义(x2=4.194，P＜0.05)，见表5。

3 讨论

PS覆盖在肺泡表面，能有效降低表面张力，维持肺泡内压，保持功能残气量，防止呼气末肺泡萎缩，减少液体自毛细血管向肺泡渗出。而RDS是因肺结构不成熟或肺发育不成熟，肺泡Ⅱ型细胞产生PS不足或缺乏，使新生儿出生后不久出现进行性加重的呼吸窘迫及呼吸衰竭，造成患者肺泡表面张力上升，引起肺不张，气体交换面积下降，而早产儿PS不足或缺乏为RDS发病的最主要原因[6]。对于早产儿RDS治疗重点多放在治疗原发病及呼吸支持方面，疗效不甚满意，而补充肺泡表面活性物质的研究尚不多见[7-8]。固尔苏由猪肺制备的天然PS，补充外源性PS能满足患儿体内对内源性肺泡表面活性物质的需求，促进萎缩塌陷的肺泡充分充气，而迅速改善患儿临床症状、血气及胸片情况，但其联合NCPAP在早产儿RDS中应用较少[9-10]。

本研究结果显示，观察组采用经细导管注入固尔苏联合NCPAP治疗后，治疗有效率为91.11%，明显高于对照组的71.43%，这与张建丽等[11]通过研究得出的猪肺磷脂注射液联合NCPAP治疗30～34周早产儿呼吸窘迫综合征疗效为90.8%的结果相近，表明固尔苏联合NCPAP应用于早产儿RDS中，可较好提高临床疗效，其原因在于经细导管注入固尔苏，可补充外源性PS，能有效降低肺泡表面张力，增加肺血流量，联合无创通气较好促进PS充分分布于患儿肺表面，增加肺顺应性，减轻肺组织的压力及容量损伤，最大程度发挥疗效[12]。

本研究显示，观察组呼吸困难消失时间、机械通气时间、氧疗时间以及住院时间均短于对照组，且治疗24 h后观察组PaO2及OI高于对照组，而PaCO2及A-aDO2低于对照组，同时治疗后观察组胸部X射线片分级优于对照组，证实固尔苏联合NCPAP能较好改善RDS早产儿的呼吸、血气分析指标及胸部X射线片，提高其氧合功能，这与王吉等[13]通过研究得出的早期应用猪肺磷脂注射液针对晚期早产儿RDS呼吸功能具有显著改善作用，可明显缩短早产儿症状与体征改善时间，具有较好安全性的结论相符。

固尔苏中猪肺磷脂为一种天然提取物，磷脂占干重90%，大部分是磷脂酰胆碱，有表面活性的磷脂酰胆碱为二棕榈磷脂酰胆碱，其余磷脂包括磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇与鞘磷脂。肺表面活性物质主要功能为降低液气界面表面张力，阻止肺泡萎缩，增加肺顺应性，提高肺的氧合功能，因此有助于减少呼吸机使用时间，并满足持续及持久性氧合所需要的PS量，较好发挥氧合作用，氧合功能的改善，也能保护肺泡上皮细胞，维持其稳定性，促进PS合成[14-15]。有研究认为，外源性PS为异种物质，可被机体免疫系统识别灭活，在呼吸过程中消耗，体内肺含量下降，内源性PS生成量未能完全替代情况下可能再次发生不足，因而首次给予PS剂量需要增加，成倍增加之后PS可充分扩散至肺泡表面，使半衰期明显延长[16]。本研究给予固尔苏剂量为100～200 mg/kg，首剂量为总量的1/2，能促进药物充分扩散至肺泡表面，保护肺泡上皮细胞，促进肺泡扩张，缩短病理过程，首剂量后不断增加剂量有助于减少再次呼吸窘迫。本研究也发现，观察组并发症发生率为7.77%，低于对照组的18.57%，可能是因为固尔苏为天然肺表面活性物质，通过细导管注入，能降低肺泡表面张力、避免肺泡萎缩，在整个治疗周期缓解缺氧程度，使呼吸周期维持充分的气体交换，保证正常残气功能。此外，当患儿吸入固尔苏后，其将进入至患儿气道下部，经液-胶层析，不会导致患儿发生咳呛，因此能较好防止治疗时呼吸机相关性肺炎、肺出血及肺部感染等并发症[17]。

细导管注入固尔苏联合NCPAP治疗早产儿RDS疗效较好，在改善患儿症状、血气指标、肺氧合功能、胸部X射线片以及降低并发症方面疗效确切，具有一定的临床应用价值。