心脏病患者痛风的药物治疗

郭玉倩，成志锋

(哈尔滨医科大学附属第四医院内分泌与代谢病科，哈尔滨 150001)

痛风是一种常见的致畸性疾病，而高尿酸血症是导致其发作的根本原因。体温为37 ℃时，血中尿酸饱和度为420 μmol/L[1]，当尿酸产生增加，或排泄不足，使血尿酸长时间超过这个饱和点则可产生高尿酸血症，并可能进一步形成尿酸盐晶体。痛风是尿酸盐沉积性炎性疾病。尿酸盐晶体可诱导白细胞介素-1 (interleukin-1，IL-1)释放，从而引发炎症级联反应。痛风在欧洲的发病率为0.9%～2.5%[2-3]。美国约3.9%的成年人被诊断为痛风[4]。这可能与人口老龄化、饮食和生活方式的改变有关。痛风是一种代谢性疾病，与各种疾病密切相关，尤其是心血管疾病。其中，充血性心力衰竭与痛风的发病风险高度相关[5]。一项涉及958 410例参与者的荟萃分析，分析了29项前瞻性队列研究，结果显示高尿酸血症与冠状动脉疾病的发病率和死亡率增加有关[6]。研究发现，许多患者对一种或多种痛风治疗药物表现出多重禁忌证，90%的痛风患者至少有一种非甾体抗炎药禁忌证，1/3的患者使用秋水仙碱至少有一种禁忌证[7]。当与钙通道阻滞剂联用时，秋水仙碱水平显著升高；其与他汀类药物联用可能引起神经肌肉毒性[8]。而糖皮质激素在近期发生过心肌梗死、心力衰竭和控制不良的高血压患者中应谨慎使用。现就心脏病患者痛风的药物治疗进展予以综述。

1 急性痛风的治疗药物

1.1 糖皮质激素 糖皮质激素是一种强大的消炎药，自1949年首次应用于治疗类风湿关节炎以来，被用来治疗各种炎症并有效缓解症状。其抗炎作用是通过结合糖皮质激素受体发生，这种受体定位于体内几乎所有组织的靶细胞胞质中。由于糖皮质激素受体广泛分布在体内，所以长期使用其并发症也会影响多种系统，如心血管、内分泌、骨骼、神经和皮肤等。

Souverein等[9]进行的一项大型病例对照研究显示，口服糖皮质激素是心力衰竭的一个危险因素，在每天接触>7.5 mg泼尼松龙或同等剂量的糖皮质激素人群中，心血管事件的风险显著增加。此外，血脂异常和高血压是糖皮质激素对心血管系统的主要不良影响。如果大剂量、长时间使用糖皮质激素，患者可能罹患冠心病[10]。在一项大型回顾性队列研究中，虽然21.1%(327 452/1 548 945)的患者在3年的研究期内至少接受过一次门诊短期口服糖皮质激素治疗，但并没有发现心脏病事件的报道[11]。因此，短期口服糖皮质激素泼尼松30～35 mg/d，持续5 d，用于治疗急性痛风发作，是潜在心脏病患者的安全选择[8]。

1.2 秋水仙碱 秋水仙碱是一种从番红花中提取的生物碱，其用于治疗痛风已有数千年的历史。它会干扰微管聚合和有丝分裂，阻止中性粒细胞的活化、迁移，减轻炎症反应和减少急性痛风症状[12]。秋水仙碱可在2 h内达到峰值，健康人的半衰期约为30 h。终止治疗后，其终末消除半衰期为16 h，生物学效应持续24～48 h，长半衰期可引起狭窄的治疗窗，特别是对肾或肝损害患者。

截至目前，仍没有证据表明秋水仙碱会增加冠心病的发生风险[13]。事实上，小剂量秋水仙碱可能有助于减少高危患者的心血管事件。Nidorf等[14]对532例接受阿司匹林和(或)氯吡格雷及他汀类药物治疗的稳定冠心病患者进行了前瞻性随机开放式盲法终点研究设计，受试者被随机分为0.5 mg/d秋水仙碱组和不服用秋水仙碱组，平均随访3年，结果发现小剂量秋水仙碱治疗可显著预防急性冠状动脉综合征、院外心搏骤停或非心源性缺血性脑卒中事件的发生。

1.3 非甾体抗炎药 非甾体抗炎药是治疗急性痛风的常规药物之一。其通过抑制尿酸盐晶体的吞噬和抑制环加氧酶等多种机制减轻炎症来治疗急性痛风。不同类型的非甾体抗炎药(包括选择性环加氧酶-2抑制剂)疗效相似。目前，它们已被成功用于降尿酸治疗初始阶段急性痛风的预防。

然而，非甾体抗炎药可能会增加心肌梗死的发生风险，所以在心血管疾病患者中应避免使用[15-16]。一项临床试验的荟萃分析评估了患者服用非甾体抗炎药与安慰剂的心血管风险及服用不同种非甾体抗炎药之间的心血管风险，结果发现：萘普生的风险最小；与安慰剂相比，服用其他任何非选择性非甾体抗炎药或选择性环加氧酶-2抑制剂时的风险均会升高；直接比较非选择性非甾体抗炎药和选择性环加氧酶-2抑制剂时，也观察到类似风险[17]。即使是短时间使用，非甾体抗炎药也没有安全窗口。Schjerning Olsen等[18]对83 677例首次患有心肌梗死的患者进行回顾性队列研究发现，大多数非甾体抗炎药的短期治疗与死亡风险和复发性心肌梗死相关。

1.4 IL-1抑制剂 欧洲抗风湿病联盟建议，对于急性痛风治疗有禁忌证或传统治疗无效的患者应用IL-1抑制剂[8]。Sil等[19]发现了尿酸盐晶体沉积导致的炎症与IL-1过度产生之间的联系。IL-1抑制剂通过抑制IL-1的过度生成从而阻断炎症反应，因此在治疗对常规治疗无效或不能耐受的患者方面显示出良好的疗效[20]。IL-1抑制剂包括Canakinumab、AnaKinra、rilonacept和gevokizumab。其中，Canakinumab和AnaKinra对常规治疗无效或不能耐受的痛风患者均显示出良好疗效。但只有Canakinumab被欧洲药品管理局批准。

Ridker等[21]进行了一项大型双盲随机对照试验，以评估Canakinumab在预防非致命性心肌梗死、非致命性脑卒中或心血管死亡中的作用。10 061例有心肌梗死病史的患者被随机分配到安慰剂组和3种不同剂量(50 mg、150 mg、300 mg)的Canakinumab组，每3个月皮下注射一次。结果显示与安慰剂组相比，接受150 mg Canakinumab治疗组患者的致命和非致命心血管事件减少。有研究表明，AnaKinra对心脏病患者也是安全的[22-23]。

2 慢性痛风的治疗药物

2.1 黄嘌呤氧化酶抑制剂(xanthine oxidase inhibitors，XOIs) 黄嘌呤氧化酶是嘌呤代谢途径中一种将次黄嘌呤转化为尿酸的酶。XOIs通过抑制黄嘌呤氧化酶，从而抑制尿酸的生成。已批准用于痛风的两种XOIs分别为别嘌呤醇和非布司他。别嘌呤醇是一种嘌呤基类似物，而非布司他是一种新的非嘌呤黄嘌呤氧化酶抑制剂。与别嘌呤醇全部由肾脏排出不同，非布司他49%通过肾脏排泄，45%通过粪便排泄，属于双通道排泄药物[24]。

高尿酸血症与冠心病死亡风险增加有关[25]。一项前瞻性队列研究对7 135例参与者进行分析发现，高剂量别嘌呤醇与降低心血管事件风险和死亡率有关[26]。但Bredemeier等[27]的荟萃分析显示，低剂量和标准剂量别嘌呤醇组对心血管事件有保护作用，而高剂量别嘌呤醇组没有。此外，服用非布司他也未观察到心血管保护作用。Zhang和Pope[28]对随机对照试验进行了类似的Meta分析，以评估痛风中的降尿酸治疗是否可以减少心血管事件。结果显示，别嘌呤醇和非布司他的心血管事件发生率差异无统计学意义。CARES是一项多中心、双盲、随机对照试验，它是第一个评估XOIs在冠心病患者中长期安全性的随机对照试验，结果表明非布司他的不良心血管事件发生率不低于别嘌呤醇，且心血管死亡率高于别嘌呤醇[29]。

2.2 促尿酸排泄药 促尿酸排泄药是一类作用于近端小管，抑制尿酸重吸收，从而促进尿酸排泄的药物。在雷西纳德被发现前，常用的促尿酸排泄药有丙磺舒和苯溴马隆。由于缺乏疗效和安全性(尿路结石和严重肝毒性)方面的证据，丙磺舒和苯溴马隆被推荐为高尿酸血症的二线治疗药物[30]。

目前关于丙磺舒和苯溴马隆的心血管死亡或心肌梗死事件的报道较少[30]。Dalbeth等[31]对有心血管危险因素的大多数痛风患者进行的随机对照试验显示，在雷西纳德治疗组中，心血管事件的发生率略有增加；在非布司他组、雷西纳德200 mg+非布司他组和雷西纳德400 mg+非布司他组中分别有1.8%、5.7%和3.7%的患者发生心血管事件，有0.9%、2.8%和3.7%的患者发生严重的心血管事件。

2.3 尿酸氧化酶 尿酸氧化酶作用于尿酸盐本身，催化其氧化生成过氧化氢和5-羟色胺，然后分解为尿囊素和二氧化碳。尿囊素在血浆中具有高度的溶解性，容易通过肾脏排出，且很少有病理作用。尿酸氧化酶对各种形式的高尿酸血症均有效，包括关节中已存在尿酸盐晶体的顽固性痛风。

其中，聚乙二醇重组尿酸氧化酶是一种用单甲氧基聚乙二醇修饰的重组猪和狒狒肝尿酸氧化酶。聚乙二醇重组尿酸氧化酶可迅速将尿酸转化为尿囊素和二氧化碳。在首次静脉输液后，其循环半衰期为3～7 d。随着静脉输注后尿酸盐浓度梯度的继续，进一步的血管外尿酸盐被吸入血清中降解，导致细胞外液尿酸盐浓度下降。这有利于细胞外尿酸盐晶体的溶解，并最终导致痛风症状的缓解[32]。聚乙二醇重组尿酸氧化酶于2010年获得食品药品管理局批准，用于治疗常规治疗无效或难治性的顽固性痛风[33]。在Sundy等[34]和Becker等[35]的随机对照试验中，聚乙二醇重组尿酸氧化酶治疗组有少量致命和非致命的心脏事件，但安慰剂组没有。故仍需进一步探讨聚乙二醇重组尿酸氧化酶的心脏安全性，以确保该药物对冠心病患者是安全的。

3 小 结

在痛风急性发作期，所有非甾体抗炎药，不仅仅是选择性环加氧酶-2抑制剂，均与不同程度的心脏风险有关。因此，治疗冠心病患者时应避免使用非甾体抗炎药。对于存在冠心病或冠心病高危人群，可给予短时间的小剂量秋水仙碱或口服糖皮质激素。此外，新型药IL-1抑制剂，如Canakinumab具有良好的心脏安全性，可考虑作为急性痛风治疗禁忌或传统治疗无效患者的二线治疗药物。在慢性痛风期，对于存在冠心病且肾功能正常的患者，应将别嘌呤醇和传统XOIs作为一线用药。如果在给予适当剂量的别嘌呤醇后不能达到血尿酸指标，降尿酸治疗的二线用药应为非布司他或促尿酸排泄药，或别嘌呤醇与促尿酸排泄药联合使用。最近正在研发的新药物，如arhalofenate (尿酸盐转运体1抑制剂和过氧化物酶体增殖物激活受体γ)、topiroxostat (一种非嘌呤类似物选择性XOIs)和verinurad (一种尿酸盐转运体1抑制剂)在痛风治疗方面已显示出良好前景，但其是否有助于降低高尿酸血症患者患冠心病的风险需进一步研究。