多囊卵巢综合征患者预处理对宫腔内人工授精临床结局的影响研究*

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(右江民族医学院附属医院生殖中心，广西 百色 533000)

多囊卵巢综合征(PCOS)，是一种对女性的代谢和内分泌水平有着较大影响的疾病[1-2]，多见于青春期或育龄期，其主要特征表现为长期稀发排卵、不排卵或者雄激素过高。在临床上，常见的典型表状有：程度不一的月经紊乱、不孕、多毛、肥胖、痤疮和B超卵巢多囊样变，也有部分患者会出现多种并发症，如高胰岛素血症(HI)、胰岛素抵抗(IR)和高脂血症等代谢综合征(MS)[3-4]。由于长期稀发排卵或者无排卵，致使生育期女性不能自然受孕而多以不孕症就诊。部分患者经过促排卵治疗后可以成功妊娠，但仍有部分患者妊娠失败，从而需要运用人类辅助生殖技术进行助孕[5]。而在目前的人类辅助生殖技术中，宫腔内人工授精(IUI)应为首选。在实施IUI前，对其进行药物干预，有助于调节PCOS患者异常的代谢和内分泌水平，使机体对促排卵药物的敏感性增强，从而提高妊娠成功率，改善临床结局。在本研究中，对PCOS患者进行IUI治疗前进行临床药物预处理，并将研究结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2016—2018年期间，在前来本院生殖医学中心实施夫精人工授精患者中，选取86例PCOS患者(其诊断标准依据2003年鹿特丹会议制定的PCOS诊治指南)[6]。并将其随机分成实验组和对照组，每组43例。实验组一律先行给予药物干预，对照组则未采取任何干预处理。实验组成员年龄为 25～37 岁，平均年龄为(28.33±4.67)岁；对照组年龄为22～34岁，平均年龄为(27.54±6.65)岁；实验组体质量指数(BMI)为21.76～29.35 kg/m2，平均为(22.96±5.12) kg/m2；对照组BMI为20.49～30.66 kg/m2，平均为(23.15±4.87) kg/m2。从年龄和体重等指数来看，两组患者间的差异无统计学意义(P>0.05)。本研究方案经医院生殖医学中心伦理委员会批准，入选的患者均签署相关知情同意书，接诊医生均告知其诊疗方案及其可能带来的风险，患者表示理解并同意。

1.2 方法

1.2.1 IUI前准备 在月经第2～5 d，对参与者实施性激素[促黄体激素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、睾酮(T)]、抗苗勒管激素(AMH)、基础窦卵泡、空腹血糖和胰岛素等检查，计算BMI=体重(kg)/身高2(kg/m2)，胰岛素指数(HOMA-IR)=空腹血糖(FINS)(uIU/ml)×空腹胰岛素(FBG)(mmol/L)/22.5，实验组按是否有高胰岛素血症及胰岛素抵抗、BMI是否超标，分别用达英35和达英35+二甲双胍3个月，其中单纯服用达英35的20例，服用达英35+二甲双胍的23例，服用达英35从月经第5 d开始，1 d 1粒，共服21 d，二甲双胍2.5～5.0 mg，1 d 3次，同时进行生活方式的调整，包括改善饮食结构、加强锻炼后促排卵+IUI，对照组直接促排卵+IUI。在IUI前所有患者一律接受子宫输卵管碘油造影或B超下输卵管通液，或腹腔镜下输卵管通液，确保输卵管至少有一侧功能正常且通畅，并签署实施IUI知情同意书。进入IUI周期。

1.2.2 使用来曲唑、来曲唑+人绝经期促性腺激素(HMG)、HMG诱导排卵 首选来曲唑促排卵，效果不佳者使用来曲唑+HMG或HMG。采用阴道B超密切观察卵泡大小，当卵泡直径达到18～20 mm时，给予10000U的人绒毛膜促性腺激素(HCG)注射(扳机)。

1.2.3 精液处理 以手淫的方式采精，采集前3～7 d应禁欲。收集到的精液实施常规检查，并以密度梯度离心法进行优化处理。

1.2.4 人工授精时机及方法 通常在HCG注射后36 h实施人工授精。以膀胱截石位接受手术，术前先用生理盐水对阴道进行冲洗，抽取0.5 ml已优化处理后的精液，慢慢地经由人工授精管向宫腔推注，完成后休息30 min；术后第2天阴道B超检查卵泡是否排出。

1.2.5 黄体支持 排卵后第1 d，口服黄体酮200 mg/d，持续15 d；人工授精术后14 d，检测血或尿HCG，判断是否妊娠。

1.3 观察指标

1.3.1 IUI相关检查指标 患者分别于治疗前、治疗3个月后月经第2～5 d，检查性激素、AMH、基础窦卵泡、空腹血糖和胰岛素等，计算BMI、胰岛素指数。

1.3.2 IUI过程中各项指标 阴道B超检测卵泡个数、直径大小，注射HCG日子宫内膜的厚度、 E2值，IUI后的妊娠率。

2 结果

2.1 两组患者的基本情况比较 两组患者的年龄、不孕时间、原发性不孕和继发性不孕情况差异很小，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者基本情况比较

2.2 实验组治疗前和治疗后与对照组的性激素水平、AMH、BMI、胰岛素指数比较 实验组患者治疗后LH 、睾酮(T)、AMH、BMI、胰岛素均有所下降，相较治疗前和对照组下降幅度显著(P<0.05)，差异有统计学意义，见表2、表3。

表2 治疗前后实验组和对照组性激素水平、BMI和胰岛素指数的比较

注：与治疗前比较，a：P<0.05；与对照组比较，b：P<0.05

表3 实验组不同预处理方式治疗后性激素水平、BMI和胰岛素指数的比较

注：实验组不同预处理方式治疗后性激素水平、AMH、BMI、胰岛素指数相比较，差异无统计学意义

2.3 两组患者夫精IUI情况的比较 实验组卵泡数与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)，扳机日内膜厚度、E2值、IUI后妊娠率高于对照组，HMG用量相较对照组低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

2.4 两组患者排卵率及其不良反应率比较 从表5可以看出，两组患者的排卵率及其不良反应率差异不大，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表4 两组患者夫精人工授精具体情况的比较

注：与对照组比较，a：P<0.05

表5 两组患者排卵率及其不良反应率比较 (n，%)

3 讨论

3.1 PCOS预处理后改善患者的激素紊乱状态 PCOS重要的标志物之一是血清中的抗苗勒管激素水平[7]，有研究报道[8]，PCOS患者窦状卵泡数是正常人的2～3倍。抗苗勒管激素主要是由窦前和小窦卵泡期分泌，而PCOS患者的主要特征是卵泡发育均停滞在窦前和小窦卵泡期，导致抗苗勒管激素水平升高。在目前的研究中，也有学者[9]认为AMH和雄激素、胰岛素有明显的正相关性，AMH水平随着后两者的升高而升高 。在本研究中，我们发现在达英35预处理中不管有没有加入二甲双胍，预处理后AMH均明显降低。其加入与否，两者之间差异无统计学意义。这说明达英35治疗后能有效降低AMH水平，这与武雁等[10]报道的研究相同，而二甲双胍是否协同或单独降低AMH水平，有待加大样本量进一步研究。

达英35也称炔雌醇环丙孕酮片，能通过不同渠道，抑制LH水平和降低体内雄激素水平，从而使患者内分泌状况得到改善。其降低雄激素的作用原理如下：在外周靶器官中，竞争性地结合雄激素受体达到抑制雄激素的作用；在人体血液循环中，大部分雄激素与性激素结合球蛋白(SHBG)结合，以结合的状态存在，而发挥雄激素功效的只有一小部分处于游离状态的分子，炔雌醇能够促进肝脏产生SHBG蛋白，实现对血液中游离雄激素的抑制和调节；达英35还可经由下丘脑—垂体—卵巢轴反馈作用抑制LH的正常分泌，阻碍雄激素分子的正常合成和释放[11]。也有研究[12]指出，二甲双胍可以迅速降低患者胰岛素水平，从而减少胰岛素对LH的刺激，改善患者体内激素分泌紊乱的情况；另外，二甲双胍还能影响肝脏P450酶，使其活性降低，加快SHBG的合成，调节血清中过高的游离雄激素水平。

3.2 PCOS预处理后纠正了代谢综合征 MS是一组以糖代谢异常、血压升高、血脂紊乱和腹型肥胖为特征的内分泌紊乱症候群。PCOS被视为MS的前兆， 肥胖和IR可能是联系两者的桥梁[13-14]。二甲双胍是胰岛素增敏剂，其通过改善 PCOS患者胰岛素抵抗及糖耐量异常的作用，达到改善MS的作用，生活方式的调整配合二甲双胍的使用能有效降低胰岛素、血脂、体重等。在本研究中，也证实了这一点。

3.3 PCOS预处理后能改善IUI临床结局 本研究发现，预处理后的患者在IUI治疗中，HCG日的雌激素水平高于对照组，意味着实验组患者有着更好的卵子质量。究其原因可能是PCOS患者在未接受预处理的情况下，卵子长期处于高 LH和高雄激素环境下，卵泡的颗粒细胞出现异常的分裂和凋亡，其发育环境出现了变化，导致生长成熟受到影响[15]。本研究中实验组患者的临床妊娠率高于对照组，一方面可能和卵子的质量有关，另一方面也和MS的改善相关，这和其他研究者的报道一致[16-17]。综上，如果患者伴有内分泌疾病，应首先治疗或控制MS。

3.4 PCOS预处理后IUI妊娠结局 由于受到高LH、高雄激素的影响，PCOS患者小卵泡大规模发育，促进了机体的E2水平的增高，在其作用下产生血管内皮因子，加大了血管的通透性，从而提高了卵巢过度刺激综合征(OHSS)的发生率[18]。本研究中，经由药物处理后的PCOS 患者中，并未发现OHSS。对照组中则发现1例程度中度的OHSS，安排患者食用高蛋白食物后，其症状慢慢消退。从OHSS的发生率来看，两组的差异并不存在统计学意义。从流产率来看，实验组明显低于对照组，这也证实了药物干预能够使异常的代谢和激素水平得到改善，实现了对卵子生存微环境的调节，提高了卵子的质量水平。故而流产率也得到改善，妊娠水平自然有所提高。但也有一个不足之处，本研究的样本量还不够多，研究的时间也不够长，不能够均衡各种影响因素。在下一步的研究中，我们将收集更多的样本，用更多的时间去研究，尽可能均衡各种影响因素，以期获得更为合理可靠的实验结果。

综上所述，IUI治疗作为PCOS患者辅助生殖技术的首选技术手段之一，可以通过预处理提高妊娠率，降低流产率和避免妊娠并发症。