格列美脲联合二甲双胍治疗2型糖尿病疗效的Meta分析*

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(皖南医学院公共卫生学院，安徽 芜湖 241002)

在我国糖尿病是一种高发的慢性病[1]。糖尿病可分为1型、2型、妊娠型和其它特殊类型四大类。二甲双胍是国内外首选的糖尿病治疗药物[2]，但单独使用二甲双胍存在一定的局限，在2型糖尿病的相关指南上也指出在使用二甲双胍的基础上，最好联合其他药物进行治疗[3]。格列美脲作为磺脲类药物，与二甲双胍联合使用会产生良好的治疗效果。但是两种药物的联合使用对比二甲双胍单独使用疗效却暂没有明确的对比。本研究主要探讨以上两种药物联合治疗2型糖尿病的疗效。为治疗2型糖尿病寻找一种有效安全低成本的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 检索策略 检索中国知网(CNKI)、万方(WangFang)、维普网等中文数据库，以2型糖尿病、格列美脲、二甲双胍、疗效、临床对照研究等中文关键词进行检索。应用英文关键词：glimepiride；metformin；type 2 diabetes mellitus；Meta-analysis检索PubMed数据库文献，同时运用文献追溯法补充文献。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①随机对照试验(RCT)的研究；②对象为确诊的2型糖尿病患者[1]；③结局指标为空腹血糖(FBG)、餐后2h血糖(2hPBG)和糖化血红蛋白(Hb A1c)；④干预措施：联合组口服格列美脲+二甲双胍，对照组单独口服二甲双胍；⑤文献发表年限为2000年1月—2018年7月。排除标准：①研究对象未随机分组；②入组患者非2型糖尿病；③重复报道的文献；④数据资料不完整或有缺失，无法提取相关数据；⑤病例报告、综述、述评文献；⑥无治疗前后对比资料；⑦除药物干预外添加了其他干预手段。

1.3 数据提取与质量评价 由两位研究者分别独立提取文献中的相关信息，其中包括第一作者、发表时间、病例数、干预措施等。运用Jadad量表[4]进行文献质量评价，包括随机序列的产生、盲法以及撤出与退出三个部分，量表总分为5分，评分≥2分的文献可纳入研究，如遇分歧可通过商讨解决，必要时寻求第三方意见。

1.4 统计学方法 Meta分析采用ReviewManager5.3软件。文献间的统计学异质性检验采用I2检验，若P≥0.1和I2≤50%，采用固定效应模型；反之，则采用随机效应模型。发表偏倚采用漏斗图进行评价。

2 结果

2.1 文献检索结果 首先通过阅读标题和摘要进行初筛，进一步阅读全文筛除不符合纳入标准的文献，最终留下文献9篇，全部为中文文献，文献筛选过程见图1。纳入文献的基本情况见表1。

图1 文献筛选流程图

作者发表年份例数联合组对照组干预措施实验组格列美脲(mg)二甲双胍(g)对照组二甲双胍(g)其他干预措施干预时间(周)结局指标Jadad评分王国民[5]2012373710.50.5无未介绍FBG,2hPBG,2李鑫[6]2012424210.50.5无12FBG,Hb A1c2王勋等[7]2013686810.50.5无12FBG,2hPBG,3孙淑娟[8]2014363210.50.5无12FBG,2hPBG,Hb A1c2徐永纪[9]2015393910.50.5无12FBG,Hb A1c2周晓佳等[10]2015464610.50.5无12FBG,2hPBG,Hb A1c2王静[11]201574741～80.50.5无12FBG,2hPBG,Hb A1c2毛泽红等[12]201650501～60.50.5无12FBG,2hPBG,Hb A1c2陈韵[13]2017434310.50.5无12FBG,2hPBG3

注：①FBG：空腹血糖；②2hPBG：餐后2h血糖；③Hb A1c：糖化血红蛋白；④联合组格列美脲的用法为餐前口服，每天1次；⑤联合组和对照组二甲双胍的用法均为口服，每天3次

2.2 Meta分析

2.2.1 FBG 9篇文献[5-13]比较了空腹血糖水平，[MD=1.58，95%CI(1.33，1.83)，P<0.00001]，说明联合组FBG低于对照组，见图2。

2.2.2 2hPBG 7篇文献[5，7，8，10-13]比较了餐后2hPBG，说明联合组2hPBG水平低于对照组[MD=2.10，95%CI(1.73，2.46)，P<0.00001]，见图3。

2.2.3 Hb A1c 6篇文献[7，9-13]比较了治疗前后的 Hb A1c水平，I2=39%，采用固定效应模型，见图4。结果说明联合组Hb A1c情况更好[MD=1.27，95%CI(0.95，1.59)，P<0.00001]。

图2 治疗前后的空腹血糖森林图

图3 治疗前后的2hPBG森林图

图4 治疗前后的 Hb A1c森林图

2.3 发表偏倚检验 对FBG、2hPBG以及Hb A1c进行发表偏倚检验并绘制漏斗图。漏斗图基本对称，提示发表偏倚较小，见图5～图7。

图5 FBG漏斗图

图6 2hPBG漏斗图

图7 Hb A1c漏斗图

3 讨论

糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，并且有很多分型，其中2型糖尿病会带来很多急慢性的并发症。这些慢性并发症会影响身体的许多重要器官，导致血管病变，危害患者健康[14]。当下糖尿病的控制现况不容乐观，而我国的患病人数也逐年增加并且呈现年轻化趋势[15]。这与经济社会的发展，人民生活水平的提高有着密不可分的联系。糖尿病作为一种慢性疾病，病因复杂难以治愈，患者需要终身治疗，这就给患者带来了巨大的健康威胁和经济负担。2型糖尿病患者治疗目标也不再是以单一的控制血糖为主要目标，而是慢慢向综合化方向发展。合理调整饮食习惯、适当的运动以及定时对血糖进行检测都是降低血糖的重要手段[16]。二甲双胍是一种广为患者接受的糖尿病治疗药物，是首选的一线抗糖药。其药效主要是通过改善胰岛素抵抗来发挥作用机制，能够在降低葡萄糖输出的同时改善外周葡萄糖的利用。再者，二甲双胍可以降低血糖但是会增加低血糖的发生风险，提高胰岛素敏感性[17]。然而对于2型糖尿病的治疗来说，在治疗过程中随着患者细胞功能的衰退会造成血糖的升高，所以可以明显地了解到单独使用二甲双胍已经不能良好地满足治疗的效果，需要和其他地糖尿病药物联合治疗。磺脲类药物格列美脲，是一种长效的降糖药物，药物效用的作用发挥很快，安全性高，对于血糖的控制作用也比较长。其可以在胰岛外作用，加强胰岛素对患者靶细胞的作用[18]。同样的，格列美脲在治疗单独使用中也存在着一定的问题，临床上一般将格列美脲和其他药物联合使用，试验联合使用的效果。本篇Meta分析就是讨论以上两种药物联合使用后与二甲双胍单独使用对于糖尿病的疗效差异，通过三个主要结局指标(FBG，2hPBG以及Hb A1c)来比较这两种情况下血糖的控制情况。经过筛选，最终纳入9篇文献，Meta分析结果表明：联合组在改善FBG、2hPBG以及Hb A1c上均具有更好的效果。有研究也证实：格列美脲配合二甲双胍缓释片可以对血糖起到控制作用并且改善症状[19]。本研究也存在一定局限：①文献数量较少且质量低，较少使用盲法。②均为中文文献；可能存在语言偏倚。通过对纳入研究的综合分析，我们得到以下初步结论：对2型糖尿病患者给予格列美脲联合二甲双胍用药比单独使用二甲双胍能获得更好的疗效。