602例住院患者华法林临床应用分析

兰艳纤，冯 茜，韦美丹（.广西壮族自治区民族医院药剂科/广西医科大学附属民族医院，广西 南宁 5000；.北海市人民医院药剂科，广西 北海 56000；.南方医科大学第三附属医院药剂科，广东 广州 50000）

华法林是目前临床上最常用的口服抗凝药，主要用于治疗肺栓塞、下肢深静脉血栓等静脉血栓栓塞性疾病，预防房颤及心脏瓣膜置换引起的血栓等，具有疗效确切、作用时间长、服用方便、价格低廉等优点[1]。但华法林治疗窗窄，剂量较难掌握，抗凝作用又易受患者年龄、饮食习惯、服用药物、疾病状态和基因亚型等诸多因素的影响，导致其临床疗效和不良反应（出血并发症）存在较大个体差异，需要规律的监测INR和剂量调整以达到预期防治效果[2]。本研究通过对我院2016年- 2017年使用华法林的住院患者病例资料进行回顾性调查与分析，了解华法林临床应用中存在的问题，为促进华法林的合理使用提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

利用医院中联信息系统，收集我院2016年1月-2017年12月住院患者中使用华法林（上海信谊药厂有限公司，规格：2.5 mg）超过6 d并进行国际标准化比值（international normalized ratio，INR）监测的病例资料，共计602份。采用回顾性分析方法对患者的年龄、性别、科室、临床适应证、用药剂量、INR监测、出血并发症等情况进行统计分析。

1.2 INR达标判断标准

《华法林抗凝治疗的中国专家共识（2013年）》建议华法林的最佳抗凝强度INR为2.0 ～ 3.0，这时患者血栓栓塞和出血的危险降至最低，也有学者认为老年患者应用华法林时宜采用较低的INR目标值（1.8 ～2.5），但这一观点尚未得到大型临床研究证据支持[3]。队列研究提示，对于植入人工机械瓣膜的患者，主动脉瓣置换术后建议INR目标采用2.0 ～ 3.0，而二尖瓣置换术后和植入两个瓣膜的患者均建议INR目标采用2.5 ～ 3.5[4]。综上所述，结合我院的患者情况，本研究选择INR 2 ～ 3作为达标范围。患者出院前最后一次INR测定在目标值范围内为达标，未达到目标值下限或超过目标值上限为不达标。

1.3 统计学方法

所有数据采用SPSS 19.0软件进行处理，计量资料中年龄和剂量以（均数±标准差）表示。

2 结果

2.1 患者情况

602例服用华法林的患者中，女性285例（47.3%），男性317例（52.7%），平均年龄（64.8±13.5）岁，最大86岁，最小16岁，年龄中位数为67岁。服用华法林的住院患者中男性稍多于女性（53.0%），年龄主要集中在60 ～ 80岁之间（61.6%）。各年龄段人数和性别分布情况见表1。

2.2 科室分布及临床适应证

服用华法林患者分布在心血管内科最多，为377例（62.6%），其余依次为神经内科74例（12.3%），呼吸内科32例（5.3%）和肾内风湿免疫科27例（4.5%）等。应用华法林的临床适应证主要包括：心房颤动380例（63.1%）、深静脉血栓98例（16.3%）、肺栓塞62例（10.3%）、心脏瓣膜置换术后31例（5.2%）、心腔附壁血栓形成18例（3.0%），排在前三位疾病分别是心房颤动、深静脉血栓和肺栓塞，三者合计例数占总例数89.7%。

表1 患者年龄和性别分布.例（%）Tab 1 Distribution of age and sex in patients. case(%)

2.3 用药剂量及INR监测

华法林的剂量范围为0.625 ～ 10 mg，平均日剂量（2.735±1.264） mg，剂量中位数2.5 mg。INR在0.37 ～13.1之间波动，以INR 2 ～ 3为达标范围，达标范围内有180例（29.9%），INR ＜ 2.0为319例（53.0%），INR ＞3.0为103例（17.1%），其中有22例（3.7%）患者INR大于4.5以上。具体见表2。

表 2 使用华法林患者的INR 监测情况Tab 2 Results of INR monitoring of patients with application of warfarin

2.4 药品不良反应发生情况

服用华法林的住院患者中，发生出血药品不良反应的人数共计41例次，发生率为6.8%。出血事件包括消化道出血、血尿、皮下瘀斑、尿潜血阳性、粪潜血阳性、咳血丝痰和阴道出血，其中发生尿隐血的患者人数最多有18例次（43.9%），结果详见表3。

表3 出血患者的国际标准化比值（INR）.例（%）Tab 3 The situation of international ratio (INR) value.case(%)

3 讨论

3.1 应用华法林的患者分析

研究数据显示，我院服用华法林的住院患者中男性稍高于女性，以60岁～ 80岁老年人为主，其中使用华法林的主要临床适应证为心房颤动，这与Chugh等[5]和Schnabel等[6]的研究结果相符，其认为房颤的危险因素与年龄有关，并且随着年龄的增长，这种风险进一步增加，且各年龄段男性均高于女性。

3.2 华法林剂量与INR

华法林安全治疗窗较窄，剂量过高或不足可导致出血或血栓等不良反应的发生[7]，《华法林抗凝治疗的中国专家共识（2013）》推荐国人华法林的初始剂量为2 ～ 3 mg，在诊疗过程中需要根据INR调整给药剂量。住院患者口服华法林2 ～ 3 d后开始每日或隔日监测INR，直到INR达到治疗目标并维持至少2 d。我院服用华法林的患者INR达标率总体水平为29.9%，略低于李丙添等[8（]34.7%）、王长江等[9（]30.9%）和徐丙发等[10]（31.8%）的研究结果。因此，建议临床应加强对INR的监测，根据患者情况及时作出调整，以保证INR稳定在最佳治疗窗内。

3.3 华法林发生出血并发症的分析

我院华法林出血并发症的发生率为6.8%，主要表现为尿潜血和大便潜血，略低于有关文献报道[11]。本次研究中，当INR ＞ 3时出血事件发生率最高（18.4%），说明INR越高其出血风险也越高，再次证实INR控制在达标水平避免大幅波动的重要性，同时也反映了加强对临床抗凝用药指导的重要性。

本研究收集的出血并发症患者中大部分患有肝、肾功能异常，心功能不全，慢性胃炎，贫血等多种疾病，存在同时服用多种药物的现象，最常合并使用的药物有活血化瘀药、头孢类抗菌药、非甾体抗炎药、脂溶性维生素类、肝素类、胺碘酮、喹诺酮类等可与华法林产生相互作用的药物，进而增强其抗凝效果，导致出血风险增加。因此，医师在处理患者疾病选用相应药物进行治疗时，一定要谨慎处理合并用药，尽量选用同类药物中对华法林影响较小的，对于那些只起辅助作用但会增加华法林出血风险的活血化瘀药，则应谨慎联合使用。

综上，由于华法林存在抗凝作用的个体差异性，相互作用的复杂性，以及INR监测随访的长期性等多种因素，对华法林抗凝治疗的临床获益都会产生影响。因此，建议在华法林的应用过程中应采取积极有效的整改措施，以保证临床合理用药，具体措施包括：（1）在院内开展抗凝药物治疗规范化管理，要求医师严格按照相关指南、正确掌握适应证、动态评估栓塞及出血风险、严密监测INR，提高抗凝疗效，降低出血不良事件的发生。（2）临床药师要充分发挥其药学专业优势，协助医师制定合理的抗凝治疗方案，积极开展药学监护和用药教育。（3）可开设抗凝门诊，通过专业门诊对病人进行随访和用药教育，增加抗凝达标率，降低出血 并发症的发生率。