Chemerin与动脉粥样硬化和脑梗死关系的研究进展*

谭小林， 杜东平， 余晓凤， 赵秀平， 刘萍， 郭永红， 胡莹莹

乐山市市中区人民医院神经内科(四川乐山 614000)

Chemerin是新近发现的参与脂肪细胞脂质代谢调控的新型脂肪因子[1]。Goralski等[2]发现许多组织都能表达Chemerin及其受体ChemR23，但表达量存在差异，在白色脂肪组织中高表达。它多由脂肪细胞分泌，通过自分泌途径作用于自身受体趋化因子样受体1(CMKLR1)，促进脂肪细胞分化及葡萄糖转运，从而影响糖代谢和脂肪代谢。Chemerin促进脂肪细胞脂解，其过程非常复杂，多种物质可能参与调控[3]，同时与多种疾病发生及发展具有相关性，如炎性疾病、代谢综合征、肥胖、高血压、心血管疾病、骨质疏松等[4]。Chemerin可能参与这些疾病的重要环节，从而可能成为治愈相应疾病的关键点。然而在动脉粥样硬化和脑梗死关系方面研究较少，本研究将目前研究所发现的Chemerin与动脉粥样硬化和脑梗死的关系作一综述，为探明Chemerin与动脉粥样硬化和脑梗死关系提供新的研究方向和目标。

1 Chemerin的概述

人类Chemerin位于染色体7q36.1，编码基因全长3 289 bp，由6个外显子和5个内含子组成，mRNA的长度为734 bp。Chemerin是由143个氨基酸组成的多肽，有微量趋化活性。Chemerin是以前体形式分泌的蛋白质，是以较弱生物活性的前体形式(prochemerin)释放入血[5-7]。Chemerin存在两个G蛋白耦连受体G蛋白偶联受体1(GPR1)和趋化因子(C-C基序)受体2(CCRL2)[8-9]，前者与其结合后参与免疫炎症反应，促进细胞内钙离子流动，多表达于造血组织(如胸腺、骨髓、脾脏、淋巴器官)和脂肪组织中；后者主要表达在肥大细胞表面，通过激活邻近细胞的Chemerin与GPR1结合，然后产生免疫反应，而Chemerin与CCRL2的结合不直接产生肥大细胞介导的免疫反应。CCRL2基因在中性粒细胞、树突状细胞、T细胞和巨噬细胞中均有表达，但未发现其生物效应[10]。当机体在损伤、出血和炎症时，血小板活化释放血小板颗粒中存储的prochemerin，经过多种裂解酶裂解活化后释放出各种Chemerin亚型。活化后的Chemerin在血浆、血清、血液滤过液中都可检测到。Samson等[11]亦证实Chemerin在许多组织都有表达，但分布与表达量存在差异，如在脂肪组织、肾上腺、肝脏、肺、胰腺、胎盘、卵巢、皮肤等都有表达，但白色脂肪组织唯一同时高表达Chemerin及其受体。Chemerin受体的发现早于Chemerin。ChemR23是Chemerin的主要受体。ChemR23曾一直被认为是个孤儿受体。ChemR23是一种由人类CMKLR1基因编码的蛋白。ChemR23大量表达于NK细胞、浆细胞样树突状细胞和巨噬细胞等免疫细胞。Chemerin对表达ChemR23的巨噬细胞和未成熟树突状细胞等免疫细胞有趋化作用。ChemR23在各免疫细胞中的表达程度不同，在炎症和血液中浆细胞树突状细胞ChemR23的表达程度最高。

2 Chemerin与动脉粥样硬化

2.1 Chemerin在体外模型中的情况 脂肪因子作为新的动脉粥样硬化的影响因素正越来越受到关注，目前对动脉粥样硬化的研究也由过去的对血脂异常的研究变成了对脂肪因子的研究[12]。动物实验研究显示，动脉粥样硬化大鼠血浆Chemerin分泌蛋白及主动脉Chemerin基因表达明显上调，提示Chemerin在动脉粥样硬化过程中发挥重要作用[13]。吴心语等[14]发现小鼠动脉粥样硬化过程中脂肪因子Chemerin逐渐升高表明其参与动脉粥样硬化的病理过程。通过测定与分析多种内皮细胞分泌因子的水平探索不同浓度Chemerin干预对基础水平的人脐静脉内皮细胞功能的影响及生理浓度的Chemerin对肿瘤坏死因子-α诱导的血管内皮细胞损伤模型的影响，发现Chemerin能抑制炎性损伤的血管内皮细胞分泌黏附分子和炎性分子，可能对损伤的内皮细胞具有保护作用以及Chemerin对炎性损伤下的内皮细胞具有保护潜能[15]。

2.2 Chemerin与动脉硬化及斑块稳定性的关系 Chemerin不仅是传统意义上的趋化蛋白，还可能直接影响血管内皮细胞的炎性反应状态，促进单核巨噬细胞黏附、迁移以及泡沫细胞的形成；促进新生血管形成，使斑块不稳定性增加，参与斑块破裂、血栓形成等多种途径参与动脉粥样硬化的发展。多数研究表明Chemerin在动脉粥样硬化病变患者血清中变化较大说明其可参与动脉粥样硬化过程，可作为动脉粥样硬化标志物，但其研究结论不一致。Chemerin和CMKLR1表达在人冠状动脉及小鼠主动脉粥样硬化的斑块中。杨飞[16]利用喂食小鼠高脂饲料模拟动脉粥样硬化过程，进行斑块分析和血清Chemerin含量变化后指出血管内皮细胞表达的CCRL2可能参与调控局部Chemerin的募集，影响CMKLR1和单核/巨噬细胞向内皮下的浸润。CCRL2参与动脉粥样硬化的发生、发展，是通过与其Chemerin、CMKLR1相互作用来完成的。有研究表明高敏C反应蛋白(hs-CRP)可作为心血管风险预测因子。测量CCA(c-imt)的内膜-中膜厚度是检测动脉粥样硬化早期的一个很好的工具。埃及[17]2型糖尿病患者的血清Chemerin和hs-CRP作为亚临床动脉粥样硬化的标志物。这些患者在血管造影上没有冠状动脉疾病。对90例2型糖尿病患者无冠心病和非糖尿病对照组均进行了正常冠状动脉造影，对有无糖尿病冠心病和研究对象的血清Chemerin、胰岛素抵抗的稳态模型评估、糖化血红蛋白、脂质分布、hs-CRP和c-imt进行评估发现两组在血清Chemerin水平上差异有统计学意义。但Aydn等[18]认为在糖尿病前期和糖尿病患者中，Chemerin与亚临床动脉粥样硬化标志物无关。张艳丽[19]发现在颈动脉粥样硬化不稳定斑块组患者血清Chemerin水平表达显著高于稳定斑块组及对照组，血清Chemerin表达与动脉粥硬化斑块指数呈显著正相关，与动脉粥硬化斑块稳定性密切相关。Kammerer等[20]发现严重颈动脉狭窄(≥90%)的患者中，症状性患者的血清Chemerin水平高于无症状患者，同时Chemerin增加与炎症参数相关。然而Stephanie等[21]则发现调整代谢和炎症参数后，Chemerin与颈动脉内膜中层厚度、颈动脉斑块或颈动脉狭窄无相关性。

2.3 Chemerin与非脑梗死的其他疾病 Chemerin与多种疾病有关，如代谢综合征、心血管疾病、高血压、肾脏疾病、银屑病、肺病、关节病以及癌症等。近年来，对瘦素[22]、脂联素[23]、内脏脂肪素[24]和其他脂肪因子的研究增强了我们对代谢综合征机制和发展的认识。循环中Chemerin是代谢综合征的一种重要因素，可通过调节人类的炎症、脂肪细胞可塑性和葡萄糖代谢，在多方面参与代谢综合征的发生。运动减肥会进一步降低全身Chemerin水平，这可能意味着Chemerin是肥胖成人胰岛素抵抗变化的一个强有力的预测因子[25]。而最近的一项研究表明，独立于体重减轻的老年人单独运动对Chemerin水平有有益的影响[26]。Gao等[27]发现冠心病患者动脉粥样硬化程度越高，Chemerin基因表达越高。Agasthi等[28]研究表明Chemerin水平升高与冠心病发生显著相关。Ata等[29]发现Chemerin水平在血栓负荷较大和炎症程度较高的ST抬高性心肌梗死患者中较高。彭清等[30]发现Chemerin是高血压病患者发生颈动脉粥样硬化的危险因素，提示Chemerin可能通过胰岛素抵抗及非特异性炎症在高血压颈动脉粥样硬化发病过程中起重要作用。Salama等[31]研究发现糖尿病慢性肾病患者血清趋化因子水平均显著升高，血清Chemerin被认为是CKD患者在保守治疗或血液透析上存在动脉粥样硬化的独立预测指标。总之，Chemerin对动脉硬化及相关疾病的研究结果还不一致，需更加深入的研究去阐明。

3 Chemerin与脑梗死

急性脑梗死是主要的脑血管病之一，其主要的病理改变为动脉粥样硬化，其发病率高、病死率高、致残率高已成为严重危害人类健康的疾病之一。Chemerin是作为2007年首次报道的一种新发现的脂肪因子，很快受到广泛关注，但其与脑梗死的关系研究较少。目前国内外研究普遍认为Chemerin与急性脑梗死相关，且多为正相关。刘涛等[32]发现急性脑梗死组血清Chemerin表达水平显著高于健康对照组，急性脑梗死患者血清Chemerin表达水平可作为急性脑梗死的生物学诊断标记物。周德众[33]认为急性脑梗死患者血浆Chemerin升高的程度与观察对象的神经功能缺损程度之间存在明显的相关性。肥胖是动脉粥样硬化的一个重要危险因素，它可通过升高血压，增加胰岛素抵抗、脂质代谢和全身炎症而引起血管并发症。研究表明肥胖与脂肪因子Chemerin相关。肥胖组急性脑梗死患者血清Chemerin水平明显高于非肥胖急性脑梗死。宫丽等[34]认为肥胖急性脑梗死患者迷走神经张力下降可能与Chemerin升高和血清脂联素降低有关。向君[35]认为脂肪细胞因子Chemerin是不稳定型动脉粥样硬化性脑梗死的危险因素。陈虹等[36]发现缺血性脑卒中患者血清Chemerin较对照组明显升高，且与C反应蛋白之间存在显着相关性。Zhao等[37]研究发现血清Chemerin水平可能是中国人群急性缺血性脑卒中和颈动脉斑块不稳定的独立危险因素。国外研究者Haslrcl等[38]通过选择急性脑梗死和非脑梗死患者第1、7天和第3个月血样分析发现，第1天组患者血清Chemerin水平较第3个月组明显偏低，Chemerin的初始值与胰岛素水平呈显著正相关，认为血清Chemerin水平可能与动脉粥样硬化过程和(或)中风后脑损伤相关的氧化应激有关。Demir等[39]认为缺血性卒中血清Chemerin水平高于对照组。患者组与对照组颈动脉内膜中层厚度差异有统计学意义，血清Chemerin水平与颈动脉内膜中层厚度呈正相关。根据TOAST分类，梗死面积大、小的患者血清Chemerin水平与颈动脉内膜中层厚度差异无统计学意义。因此血清Chemerin水平可能在动脉粥样硬化和缺血性中风中发挥作用。Gasbarrino等[40]认为低Chemerin和高抵抗素水平与颈动脉疾病严重程度相关，提示这些脂肪因子可能是斑块不稳定和中风风险的潜在标志物。进行斑块不稳定性与脂肪因子关系研究可能具有重要意义。

4 总结

Chemerin的作用机制是十分复杂且未完全明确的，但正是由于其作用多重，牵涉广泛的特性；同时在脑血管方面研究较少，且在动脉粥样硬化及脑梗死方面具体机制仍不明显。目前针对脂肪因子Chemerin的研究有很多，但其中大部分是横断面研究。我们仍需要设计更多实验及前瞻性研究去证实Chemerin在一些疾病中确切的参与机制和其协同或竞争性影响，从而更好地理解Chemerin功能，阐明其在健康和疾病中扮演的角色，以便更好地诊治动脉粥样硬化与脑梗死等疾病；以找到针对相关疾病脂肪因子的调控手段和诊治方法。