线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征：1例报告及文献复习

上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科，上海 200127

线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发 作（mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episod，MELAS）综合征是线粒体脑肌病（mitochondrial encephalomyopathy，ME）中最常见的一种类型[1]，其发病机制尚未完全明确。现有研究提示，MELAS 综合征是基因突变（m.3243A ＞G、m.3320A ＞G、m.3291T ＞C、m.4450G ＞A）[2-5]、血管病变[6]、一氧化氮（nitric oxide，NO）[6]和能量缺乏[6]等多种因素相互作用的结果。由于MELAS 综合征累及以脑和肌组织为主的全身多个系统，临床表现多样，缺乏统一的诊断标准而易于漏诊和误诊，且缺乏有效的治疗方法，预后不良。

本文通过报道1 例MELAS 综合征患者的诊疗经过，旨在对MELAS 综合征的发病机制、诊断和治疗进展进行讨论。

1 病例报告

1.1 主诉

44 岁男性患者因“对答不切题伴轻度言语含糊10 d”于2018 年7 月9 日就诊于上海交通大学医学院附属仁济医院急诊。

1.2 既往病史

2018 年6 月29 日，患者家属发现患者在无明显诱因下出现对答不切题，伴轻度言语含糊。2018 年6 月30 日，患者对答不切题症状加重伴失认，而患者对自己的症状无自知力，无明显感觉和运动障碍，无大小便失禁。

2018 年7 月1 日，患者至上海市浦东新区公利医院就诊，急诊头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）显示左侧颞顶叶急性脑梗死以及第五、六脑室形成，磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）显示无明显异常。2018 年7 月2 日脑电图检查未见异常。2018 年7 月5 日颈动脉超声检查发现双侧颈动脉内膜毛糙合并左侧颈总动脉分叉处低回声斑块形成；心脏彩超检查显示二尖瓣少量反流，肺动脉收缩压升高合并三尖瓣少量反流。2018 年7 月6 日24 h 动态心电图提示基础节律为窦性心律。患者在该院住院期间，接受阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板以及改善微循环治疗，但是其症状无明显改善。

1.3 第1 次住院诊治经过

2018 年7 月9 日，患者就诊于上海交通大学医学院附属仁济医院急诊，由神经内科医师接诊。入院查体结果：神志清晰，表情略淡漠，反应迟钝，存在定时定向障碍，计算力下降，近事记忆力减退，构音略含糊；双侧瞳孔等大等圆，瞳孔直径为2.5 mm，对光反应灵敏；鼻唇沟对称，伸舌居中；颈软，四肢肌张力正常，四肢肌力为Ⅴ级；双侧躯体感觉正常，双侧腱反射正常；双侧巴宾斯基征（-），双侧克尼格征（-）；双侧指鼻试验（-）；美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）评分为3 分，格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）评分为15 分。

2018 年7 月10 日头颅MRI 显示左侧颞顶叶急性脑梗死以及第五、六脑室形成（图1A～1H），MRA 显示无明显异常；脑电图检查未见异常；颈动脉超声检查显示双侧颈动脉内膜毛糙合并内中膜增厚（厚度为1.1 mm）；静息状态下，心脏彩超检查未发现明显异常；24 h 动态心电图提示基础节律为窦性心律；实验室检查：糖化血红蛋白为9.1%，血清免疫相关抗体（-），梅毒确诊试验（-），甲状腺功能未见明显异常。

住院期间，患者接受阿司匹林联合硫酸氢氯吡格雷抗血小板聚集、阿托伐他汀调节血脂、注射用泮托拉唑钠抑制胃酸、长春西汀改善微循环、注射用前列地尔改善循环以及羟乙基淀粉130/0.4 氯化钠注射液扩容治疗，同时接受盐酸舍曲林治疗以改善情绪，以及盐酸多奈哌齐治疗以改善认知功能。出院诊断为脑梗死，TOAST（Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment）病因分型为原因不明，牛津郡社区卒中计划（Oxfordshire Community Stroke Project，OCSP）临床分型为部分前循环。

图1 1 例MELAS综合征患者的头颅MRI。A～：2018 年7 月10 日头颅MRI。A：T1 加权像；B：T2 加权像；C：液体衰减反转恢复序列T2 加权像；D：弥散加权成像；～：头颅MRI 液体衰减反转恢复序列T2 加权像的不同断层。I～L：2018 年10 月13 日头颅MRI 增强液体衰减反转恢复序列T2 加权像的不同断层。

出院后1 周，患者在无明显诱因下出现四肢抽搐伴双眼上翻，短暂意识丧失1 min 后缓解，无恶心和呕吐，无大小便失禁，遂至外院就诊，给予注射用丙戊酸钠抗癫痫治疗。

1.4 第2 次住院诊治经过

2018 年9 月25 日患者在无明显诱因下再次出现四肢抽搐伴双眼上翻，短暂意识丧失，无恶心和呕吐，无大小便失禁，遂再次至上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科就诊，收治入院。入院查体结果：神志清晰，定时定向正常，构音略含糊；双侧瞳孔等大等圆，瞳孔直径为2.5 mm，对光反应灵敏；鼻唇沟对称，伸舌居中；颈软，四肢肌张力正常，四肢肌力为Ⅴ级；双侧躯体感觉正常，双侧腱反射正常；双侧巴宾斯基征（-），双侧克尼格征（-）；双侧指鼻试验（-）。

2018 年10 月13 日头颅MRI 增强扫描（图1I～1L）+MRA 显示左侧颞枕顶叶皮质梗死伴少许出血可能，左侧大脑后动脉远段粗细不均且局部显示不清；脑电图检查提示左侧半球α 指数＜右侧半球α 指数；实验室检查：脑脊液及血清自身免疫抗体（-），副肿瘤抗体（-），中枢神经系统脱髓鞘疾病相关抗体[抗视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）IgG 抗 体、抗 髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗体、抗髓鞘碱性蛋白（myelin basic protein，MBP）抗体]和抗胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）抗体（-），抗神经节苷酯相关抗体（-），抗NF186 抗体和NF155 抗体（-）。鉴于患者存在颅内病变（考虑炎症病变可能），给予左乙拉西坦口服治疗（0.5 g/次，2 次/d）。

出院后，患者仍有数次痫性发作，症状与首次发作时相同。每次发作后，患者均在外院接受注射用丙戊酸钠和地西泮抗癫痫治疗。

1.5 第3 次住院诊治经过

2019 年3 月5 日，患者出现癫痫持续状态，为进一步诊治入住上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科。入院查体结果（癫痫发作控制后）：神志清晰，构音略含糊，定时定向正常；双侧瞳孔等大等圆，瞳孔直径为2.5 mm，双瞳孔对光反应灵敏；鼻唇沟对称，伸舌居中；颈软，四肢肌张力正常，四肢肌力为Ⅴ级；双侧躯体感觉正常，双侧腱反射正常；双侧巴宾斯基征（-），双侧克尼格征（-）；双侧指鼻试验（-）。

入院后，为排除自身免疫性脑炎和中枢神经系统脱髓鞘疾病，建议患者接受腰椎穿刺脑脊液检查，但患者拒绝，遂只对血液样本进行实验室检查，结果显示自身免疫抗体（-）、副肿瘤抗体（-）、中枢神经系统脱髓鞘疾病相关抗体（-）、抗GFAP 抗体（-）、抗神经节苷酯相关抗体（-）、抗NF186 抗体和NF155 抗体（-）。血清感染病原体宏基因检测结果：表皮葡萄球菌（高丰度，序列总数为2062）。头颅MRI 增强扫描显示左侧颞枕顶叶皮质梗死可能性大，建议结合临床进一步检查并随访。头颅MRA 显示颅底动脉环较为清晰，双侧大脑中动脉、大脑前动脉和大脑后动脉及其分支走行正常，左侧大脑后动脉远段粗细不均且局部显示不清。脑电图检查提示左侧半球α 指数＜右侧半球α 指数。为排除ME，完善头颅磁共振波谱（magnetic resonance spectrum，MRS）和线粒体疾病相关基因测序。头颅MRS 显示左侧颞叶病灶未见明显恶性征象。线粒体疾病基因检测结果提示m.3243A ＞G（表1）。患者最终诊断为ME（MELAS 综合征），给予左乙拉西坦控制癫痫，阿卡波糖和格列齐特控制血糖，银杏二萜内酯和长春西汀改善循环，硫辛酸改善代谢。

表1 线粒体疾病基因检测结果

2 讨论

一项涉及35个家族85 例m.3243A ＞G 突变MELAS 综合征患者的研究报道，在为期10.6 年的随访后，发现MELAS 患者的临床表现包括运动不耐受（93%）、胃肠功能紊乱（90%）、听力丧失（70%）和生长衰竭（40%）等[7]；常见的首发症状包括运动不耐受、卒中样发作、癫痫、瘫痪和呼吸肌无力，在临床上大多被误诊为脑梗死、重症肌无力和癫痫，从而延误治疗。

MELAS 综合征的核心症状是卒中样发作，表现为部分的可逆性失语、肌无力和皮质视野缺损等，最终导致进行性加重的神经功能缺损[8]。MELAS 综合征患者也可以表现出明显的认知功能障碍，可能与脑卒中导致皮质损伤有关[9]。此外，MELAS 综合征的首发症状也可表现为癫痫，发作形式多样且可共存，其中全面性强直阵挛发作最为常见，可进展为癫痫持续状态，也可表现为局灶性发作继发全面发作[10]。癫痫首次发作时的年龄越小，越易进展为耐药性癫痫[11]。脑电图检查大多可见非特异性改变或发作间期癫痫样放电。卒中样病灶可能是诱发癫痫发作的重要因素，癫痫和卒中样发作可互为因果[12]。MELAS 综合征患者的头痛以反复发作的剧烈搏动性头痛伴呕吐为主，可诱发卒中样发作，且发作期间头痛加重[13]。

肌无力和运动不耐受等症状也是MELAS 综合征的常见临床表现，其中1/4 的儿童病例表现为运动发育延迟[14]。

MELAS 综合征患者在病程早期还可出现进行性听力下降，听力受损程度与线粒体功能紊乱严重度相关[15]。此外，MELAS 综合征患者也可合并其他神经系统症状，包括智力障碍、精神行为异常、眼肌麻痹、视神经萎缩和共济失调等[16]。

值得注意的是，在发生大面积脑梗死的中老年患者中，如果脑梗死区与血管分布区不相符或大血管检查未见明显异常时，需要谨慎考虑MELAS 综合征可能[17]。精神刺激、感染或过度疲劳均可导致机体能量消耗增加，从而诱发MELAS 综合征[11,18]。一些药物也可导致线粒体功能受损，如布比卡因和β 受体阻滞剂影响呼吸链功能，他汀类降低内源性辅酶Q10 水平，巴比妥和氯霉素影响线粒体蛋白合成，双胍类可升高乳酸水平，因此需要谨慎使用这些药物。在进行全身麻醉时也需谨慎，避免过度镇静而抑制呼吸[1]。

总之，MELAS 综合征可累及以脑和肌组织为主的全身多个系统，临床表现多样，缺乏统一的诊断标准而易于漏诊和误诊，且预后不良。因此，早期识别MELAS 综合征尤为重要，以期做到早诊断和早治疗，改善患者预后。