如何应对难治性肾病综合征

周巧玲 唐 荣

难治性肾病综合征(RNS)是极常见的临床病症，表现为治疗过程对糖皮质激素依赖、抵抗或蛋白尿频繁复发三种情况。约有1/2～1/3的原发性NS可能发生RNS，因为治疗效果欠佳，病程迁延，预后不良等问题，促使临床医师需要倍加重视，积极探求新的治疗手段与方法。

哪些原因导致肾病综合征难治

(1)难以治疗的原发疾病：如糖尿病肾病、乙型肝炎相关性肾炎、淀粉样变性、肿瘤相关性肾病等疾病导致的肾损害；(2)病理类型和病理损伤的程度与范围：如重度系膜增殖性肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化(FSGS)、严重的膜性肾病与膜增殖性肾小球肾炎等；(3)存在其他并发症：如合并有感染、静脉血栓、继发性甲状腺功能减退、急性肾损伤等情况时；(4)激素治疗不规范：当激素剂量不足、撤药速度过快、维持时间不够长时等均可影响疗效；(5)遗传学机制：有研究者发现足细胞相关基因和编码蛋白异常，如NPHS1、NPHS2、ACTN4等基因突变时，发生nephrin、podocin、α-actinin-4等蛋白功能缺陷、糖皮质激素受体基因NR3C1基因突变等可导致顽固性蛋白尿；(6)影响药物吸收与代谢的因素：胃肠道水肿时激素吸收障碍、严重的低蛋白血症时影响激素的组织分布与吸收、合用某些药物(如苯妥英钠、利福平)影响激素药代动力学导致疗效欠佳。

RNS的新免疫抑制剂治疗

糖皮质激素激素治疗分常规[1 mg/(kg·d)连续8～12周]口服治疗与冲击治疗两种方式。当常规口服治疗效果不佳时，可采用冲击治疗(甲泼尼龙500～1 000 mg/d静脉滴注，连续3d后改口服)。冲击治疗的优点是大剂量激素在短时间内发挥抗炎、抗免疫的最大效应，激素的血中浓度迅速下降可避免激素长期使用累积导致的不良反应，但由于短时间内体内进入大剂量的激素，机体抵抗力降低，必须注意预防感染。

抗T细胞药物

环孢素A(CsA) CsA在器官移植中应用较广泛，因为具有抑制T细胞的免疫活性的作用，故逐渐应用于RNS的治疗，对儿童NS有较好的疗效。CsA对膜性肾病、FSGS及难治性微小病变肾病均有一定疗效，可诱导缓解并控制复发，且利于激素撤减。长时间应用CsA的主要不良反应有慢性肾毒性，可表现为进行性的肾功能减退和肾间质纤维化，其发病机制目前尚不完全清楚，可能与CsA引起肾血管收缩、直接细胞毒效应、TGF-β1表达增加及P糖蛋白受抑制等机制相关。此外，CsA还可引起高血压、高尿酸血症、多毛、牙龈增生等不良反应。

他克莫司(FK506) FK506是一种高效的新型的免疫抑制剂，20世纪90年代中期，FK506已开始运用于NS患者中，主要机制与CsA类似，还可通过非免疫机制保护足细胞从而降低蛋白尿，其免疫抑制作用是CsA的10～100倍，但肾毒性等不良反应较CsA小。因此对频繁复发、激素依赖及耐药的NS有较好的疗效。此药主要的不良反应是高血压、高血糖、腹泻、肾毒性和神经毒性等。

抗T、B细胞增殖药物

环磷酰胺(CTX) 激素联合CTX是RNS的经典治疗方案，该方案具有疗效确切、价格便宜等优势。常见的不良反应包括胃肠道反应、骨髓抑制、肝损害、出血性膀胱炎、脱发与性腺抑制等。

吗替麦考酚酯(MMF) MMF具有口服生物利用度高、选择性作用于淋巴细胞、无明显肝肾毒性和骨髓抑制等特点，而受到人们的青睐。近年的研究显示，该药对部分RNS有效，但仍缺乏足量的随机对照试验(RCT)，需要临床医师在临床使用过程中进一步积累经验。值得注意的是，应用MMF时，患者可能合并卡氏肺囊虫肺炎等严重感染，甚至威胁生命。

来氟米特(LET) LET可抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)活性，阻断嘧啶核苷酸经典合成途径，从而抑制T、B淋巴细胞增殖。近年的几项临床研究显示，对微小病变肾病、IgA肾病和膜性肾病的RNS患者，激素联合LET有一定疗效。由于缺乏大型的RCT研究证据，不推荐LET作为RNS的一线治疗方案。主要副作用为高血压、肝功能异常、病毒感染和肺间质纤维化。

新型免疫抑制剂

利妥昔单抗(RTX) 大量临床研究表明，RTX在RNS的治疗中有一定的效果，其安全性也得到认可。在微小病变肾病、系膜增生性肾小球肾炎、膜性肾病和FSGS患者，加用RTX后，在B细胞耗竭的同时，蛋白尿缓解率增加，复发减少，激素等免疫抑制剂用量明显减少。

奥法木单抗 奥法木单抗是全人源化靶向CD20单克隆抗体，属于第二代抗CD20单克隆抗体，其作用与RTX类似，具有新的CD20结合表位，与CD20亲和力更强。奥法木单抗通过CD20分子的胞外大环和小环抗原靶向结合，促使B淋巴细胞溶解，从而达到有效的免疫抑制作用。有资料表明，临床上针对RTX抵抗的患者(多数是儿童)，使用奥法木单抗后有良好疗效。

阿巴西普 阿巴西普是一种选择性T细胞共刺激调节剂，作用靶点为B7-1(CD80)，能够抑制B7-1诱导的足细胞迁移，恢复B7-1诱导表达的足细胞β1整合素活性，可抑制整合素依赖性细胞的扩散，进而减轻足细胞B7-1诱发的蛋白尿。研究发现，在难治性FSGS患者中，经阿巴西普治疗后，蛋白尿排泄量明显减少。

多靶点治疗近年来有学者提出，针对导致不同组织损伤的多种免疫反应途径，采用多种药物联合治疗方法，即多靶点疗法。刘志红院士等在我国率先开展了难治性狼疮性肾炎多靶点治疗大型临床研究，取得了可喜的成就。研究发现，针对难治性狼疮性肾炎的蛋白尿和肾脏损伤，诱导治疗和维持治疗中多靶点方案具有明显的疗效。多靶点疗法目前较少用于原发性肾小球疾病，但有学者指出在两联治疗无效情况下可考虑使用多靶点疗法，其可使单种免疫抑制剂的用量减少。多靶点疗法是否可明显提高RNS的疗效及改善远期预后，尚需进一步研究及验证。

特殊治疗(1)血液净化治疗：可有效部分清除循环中的自身抗体、免疫复合物及补体等致病物质，对于药物抵抗的RNS可能产生令人惊喜的效果。(2)大剂量免疫球蛋白静脉疗法(IVIgG)：IVIgG疗法主要是通过Fc段竞争性阻断和封闭T、B细胞膜上的Fc片段受体，抑制免疫效应细胞增殖和抗体的产生；Fab段通过独特型抗原决定簇的相互作用，溶解循环和组织中沉积的免疫复合物；抑制细胞因子的产生，减少炎性反应等作用而发挥治疗效应。该项治疗对重症RNS患者是一种比较好的治疗选择。(3)其他药物治疗：研究显示,促肾小腺皮质激素可减少FSGS患者的蛋白尿。一些新的药物如咪唑立宾、PCSK 9抑制剂、阿达木单抗等也在RNS的治疗中得到了尝试应用，其确切疗效有待进一步研究。

总之，RNS是常见的临床病症，病因错综复杂，病程迁延，治疗效果欠佳，面对RNS患者，我们需要认真分析其难治性的原因，针对具体病因选择个体化和综合性的治疗方案。各种免疫抑制剂均有其优缺点和毒副作用，根据患者的实际病情选择合适的免疫抑制剂治疗方案是每位医师需要优先考虑的问题。