靶控输注时丙泊酚镇静效力的影响因素

王怡鸾，南洋，王倩，李军

（温州医科大学附属第二医院育英儿童医院 麻醉与围术期医学科，浙江 温州 325027）

随着现代医学的不断进步，人们对舒适化医疗的要求越来越高，一个崭新的概念—术后快速康复（enhanced recovery after surgery，ERAS）逐渐应用到实践中去[1]。丙泊酚是目前临床应用最为广泛的静脉麻醉药，特别是在短小日间手术、各种门诊无痛检查中发挥重要作用，其分布容积大、清除率快，因而起效快、消除迅速，符合ERAS的理念。但丙泊酚的镇静效力受到多种因素的影响，不同的患者静脉给予相同剂量的丙泊酚会产生不同的效果，也进一步会影响患者的苏醒。为了更准确地估计用药剂量，既要保证麻醉质量，又必须保障患者的安全，做到用药个体化，本研究探索影响丙泊酚镇静效力的各临床相关因素。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2018年3月到2018年6月在温州医科大学附属第二医院育英儿童医院经全身麻醉下行择期手术的患者100例，入选标准：美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）分级I、II级的患者。排除标准：①长期服用阿片类或镇静催眠类药物的患者；②近期使用过麻醉药物的患者；③有精神、神经系统疾病病史的患者。男37例，女63例，年龄（50.2±14.2）岁。所有患者术前均未使用药物。本研究获得本院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法 患者进入手术室后即用20 G静脉套管针开放左手肘前静脉通路，输注乳酸林格氏液 5 mL/kg，并监测无创血压、心率和脉搏血氧饱和度，记录所有患者年龄、性别、身高、体质量和BMI、收缩压、舒张压、高血压史及各项血液生化指标。在充分吸氧去氮5 min后，静脉输液速度保持在 2 mL/min；套管针连接处三通接上靶控输注泵（生产批号：33115050，广西威利方舟科技有限公司）开始靶控输注丙泊酚（英国Astra Zeneca公司，批号：NF363），采用Marsh模式，初始血浆靶浓度是 1.2 μg/mL，达到血浆靶浓度30 s后，按照梯度每30 s增加0.3 μg/mL直至患者意识消失，警觉/镇静评分法（Observer’s Assessment of Alertness/Sedation，OAA/S）评分为1分，记录此时丙泊酚的血浆靶浓度。试验过程维持患者的血流动力学稳定，结束后行麻醉诱导置入气管导管或喉罩进行手术。

1.3 统计学处理方法 应用SPSS22.0统计软件及R语言程序包进行统计学处理，计量资料以M（P25，P75）表示。考虑到丙泊酚血浆靶浓度不服从正态分布，采用Spearman秩相关分析丙泊酚的血浆靶浓度同其他计量资料的相关性（如年龄、BMI等），采用秩和检验比较二分类资料（如性别：男性和女性）2组间血浆靶浓度差异。筛选出差异有统计学意义的变量进行多元线性回归分析，应用逐步回归法进行变量筛选（α进入=0.05，α排除=0.1），寻找丙泊酚血浆靶浓度的独立影响因素。采用LOESS模型对多元线性回归模型中获得的独立影响因素同血浆靶浓度进行分析，拟合趋势图，平滑系数采用0.6。采用概率单位Probit回归方法计算丙泊酚使患者意识消失的半数有效浓度（EC50）及95%CI。不同组间丙泊酚的血浆靶浓度EC50的比较采用U检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 丙泊酚血浆靶浓度与各变量之间的相关性分析年龄、BMI、收缩压、血糖、尿素氮、尿素氮/肌酐与丙泊酚血浆靶浓度具有相关性（P＜0.05），见表1。有高血压病史的患者所需丙泊酚血浆靶浓度明显低于无高血压病史的患者（Z=0.42，P=0.007），见表2。

2.2 逐步多元线性回归分析 根据相关性分析结果，且因高血压病史同收缩压存在一定相关性，考虑到共线性问题，多元线性回归模型中纳入收缩压，以及年龄、BMI、血糖、尿素氮和尿素氮/肌酐6项变量进行分析，采用逐步回归法进行变量筛选 （α进入=0.05，α排除=0.1），结果显示年龄（P＜0.001）、BMI（P=0.001）和收缩压（P=0.028）差异具有统计学意义（见表3），并依据LOESS模型拟合趋势图（见图1-4）。

2.3 丙泊酚血浆靶浓度独立影响因素的分组比较 根据多元线性回归分析结果，我们分别按照年龄＜60和≥60岁、BMI＜25和≥25 kg/m2、收缩压＜140和≥140 mmHg将患者各分为2组。采用U检验比较每2组间的EC50，结果显示≥60岁组（P＜0.001）、≥25 kg/m2组（P＜0.001）和≥140 mmHg组（P＜0.001）的EC50明显较低，见表4。

3 讨论

随着ERAS逐渐应用到临床上，越来越多的研究证实其较传统方式更有益于患者的康复[2-4]。丙泊酚作为一种起效快、短效的全身静脉麻醉药，苏醒迅速且完全，正是ERAS的理想麻醉药。其全麻诱导作用可能与S1区神经元电压门控钾通道的抑制有关[5]。 研究证实丙泊酚在胃肠镜检查的应用优于其他传统镇静药物[6]，使用其镇静后30～45 min患者的认知水平即可恢复到基线水平[7]。但在临床上不同的患者注射相同剂量的丙泊酚会产生不同的镇静效力，本研究将患者的人口学资料及各类血液生化指标均纳入研究，旨在找出影响丙泊酚镇静效力的各独立因素，指导临床更准确地用药。

表1 丙泊酚血浆靶浓度与各变量之间的相关性分析（n=100）

表2 各因素水平间的丙泊酚血浆靶浓度比较（μg/mL）

表3 逐步多元线性回归分析

图1 年龄影响丙泊酚镇静效力的趋势图

图2 BMI影响丙泊酚镇静效力的趋势图

图3 收缩压影响丙泊酚镇静效力的趋势图

图4 年龄影响收缩压的趋势图

表4 丙泊酚血浆靶浓度独立影响因素的分组比较

丙泊酚的药代动力学符合三室模型，起效快、作用短暂、恢复迅速，是靶控输注的理想药物，其诱导速度快慢会影响其在作用部位的浓度[8]，因此我们选择了经典Marsh模式的血浆靶控输注数学模型，可更准确地调节并稳定血浆药物浓度。参考文献[9]以及预实验，本研究设定初始血浆靶浓度为 1.2 μg/mL，保证患者在血浆靶控输注的初始阶段处于清醒状态，待达到预设血浆靶浓度30 s后，继以0.3 μg/mL的浓度梯度递增直至患者意识消失。由于患者之间的个体差异较大及靶控输注“超射”存在，临床难以使用一个统一的BIS值来作为评价患者镇静程度的标准，故本研究采用OAA/S评分来评估患者的镇静水平。OAA/S评分是临床镇静评分中具有代表性的一种评价方法，主要是通过对患者进行声音指令和触觉干扰指令来判断镇静深度。

在本研究中，经过相关性分析，共有6个变量包括年龄、空腹血糖、尿素氮/肌酐、收缩压、BMI、尿素氮纳入到多元线性回归模型中进行分析，最终发现年龄、BMI和收缩压这3个变量差异具有统计学意义。药物的EC50是产生50%最大效应的药物浓度，反映药物效应强度的指标，许多药物存在剂量-效应关系，能敏感地反映药物效应的变化。故本研究又将年龄、BMI和收缩压这3个变量进行分组比较它们的EC50，结果表明年龄≥60岁、BMI≥25 kg/m2、收缩压≥140 mmHg组别的EC50明显较低，提示可增强丙泊酚的镇静效力。

众多研究已证实年龄差异是影响丙泊酚的药效学和药动学的重要因素[10]。年龄超过60岁以后，表观分布容积随着年龄增长而减小，与青壮年相比，应用同等剂量丙泊酚麻醉时血药浓度明显偏高，麻醉诱导需减少剂量[11]。在本研究中，我们制作了年龄的趋势图，显示年龄越大，丙泊酚镇静所需要的血浆靶浓度越小，这与上述观点是一致的。

BMI是国际上用来衡量肥胖的一个指标，正常为18.5 kg/m2≤BMI＜25.0 kg/m2，超重为25 kg/m2≤BMI＜30.0 kg/m2，肥胖为BMI≥30 kg/m2[12]。本研究结果表明BMI≥25 kg/m2的患者增强了丙泊酚的镇静效力，从趋势图来看，BMI的值越大，丙泊酚镇静所需要的血浆靶浓度越小。这是由于肥胖患者的身体质量构成比发生了改变，对静脉麻醉药物的分布、结合和清除产生了显著影响。

机体血流动力学状况也是影响药物分布的重要因素之一，有研究表明心输出量是影响丙泊酚诱导用量的重要因素[13]，靶控输注丙泊酚时，心输出量高的患者药物随血液循环能更快到达靶部位发挥镇静作用。在本研究中，我们发现收缩压≥140 mmHg的患者的EC50和95%CI均较低，而在收缩压的趋势图中可以看到患者所需丙泊酚的血浆靶浓度随着收缩压的升高出现了先升高后降低的趋势，考虑原因是高血压与年龄有一定相关性，年龄大的人收缩压可能偏高，为此我们又利用年龄和收缩压进行LOESS模型，发现年龄在50岁左右的时候收缩压值有一个明显上升趋势，这可能是在收缩压值高的时候所需血浆靶浓度反而降低的原因。

在本研究条件下，尚不能认为性别因素与患者所需的血浆靶浓度有显著相关性。另外，各项血液生化指标也均未提示与患者的血浆靶浓度相关，本次研究对象的血液生化指标大都在正常范围可能是原因之一。这些因素还需要更大样本及更多组疾病患者的大数据来进行进一步研究证实。

综上所述，年龄、BMI和收缩压是影响丙泊酚镇静效力的因素，在使用丙泊酚麻醉诱导时需进行综合考量，个体化给药，以达到最佳的临床效果。