右美托咪定对老年乳腺癌患者根治术后血循环微转移及血乳酸的影响

韩宏亮，宋俊杰，陈英，贾秋芳，何东海，范军朝，宋直雷，洪道先#

河南大学第一附属医院1麻醉科，2 ICU，郑州 475000

乳腺癌根治术是乳腺癌患者的常用外科治疗手段，但是老年患者存在生理病理学改变、免疫功能降低等因素，手术刺激更容易对机体造成损伤，若手术过程中麻醉处理不当，容易造成血循环微转移、组织灌注等，进一步影响手术效果。有研究指出，接受全身麻醉的65岁以上的患者是术后发生认知功能障碍的高危人群，且乳腺癌根治术具有创伤大、手术麻醉时间长等特点，更易增加认知功能障碍的发生风险[1]。因此，选择有效的麻醉药物是影响手术预后的重要因素。右美托咪定是一种新型的高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，作用于脑、脊髓的α2肾上腺素能受体，可导致细胞膜超极化，从而抑制神经系统的活性，具有镇静、催眠及抗焦虑等作用，目前已成为广泛应用于手术的麻醉辅助药物，并取得了一定的效果[2]。有研究证实，右美托咪定无呼吸抑制作用，不会对患者的苏醒质量产生影响，对术中心血管应激反应也具有缓解作用，可提高麻醉效果[3]。有报道指出，右美托咪定可降低手术刺激对细胞免疫功能的损伤，对改善预后有积极的作用[4]。目前，较少见到关于右美托咪定对老年乳腺癌根治术后血循环微转移、组织灌注等方面作用的研究报道。因此，本研究分析了老年乳腺癌根治术患者术中使用右美托咪定的麻醉效果，并观察其对术后血循环微转移、血乳酸的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年2月至2018年2月于河南大学第一附属医院诊治的乳腺癌患者。纳入标准：①符合《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2011版）》[5]中的乳腺癌诊断标准，通过术前超声、X线检查及空心针穿刺活检确诊为乳腺癌，并经术后病理检查证实；②年龄≥60岁；③美国麻醉医师协会分级（American Society of Anesthesiologists，ASA）[6]为Ⅰ～Ⅱ级；④均接受了乳腺癌根治术治疗，并由同一组手术医师完成手术；⑤临床资料完整。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②合并心、肝、肺、肾等器官功能障碍；③有长期使用成瘾性药物、麻醉药物史；④存在精神障碍。根据纳入、排除标准，共纳入95例乳腺癌患者。根据手术过程中使用的麻醉药物不同分为观察组（使用右美托咪定）48例和对照组（未使用右美托咪定）47例。观察组48例患者的平均年龄为（71.23±7.50）岁；平均体重指数（body mass index，BM I）为（23.03±1.24）kg/m2；ASA 分级：Ⅰ级28例，Ⅱ级20例。对照组47例患者的平均年龄为（70.96±7.71）岁；平均 BM I为（23.15±1.20）kg/m2；ASA 分级：Ⅰ级29例，Ⅱ级18例。两组患者的平均年龄、平均BM I及ASA分级比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 麻醉方法

两组患者均于麻醉前30 min接受了盐酸戊乙奎醚注射液0.01 mg肌肉注射。麻醉诱导：静脉滴注血浆靶浓度为0.5～1.0μg/kg的瑞芬太尼，靶控静脉推注丙泊酚1.0～1.5 mg/kg，直至患者睫毛反射消失，失去意识后，静脉注射维库溴铵0.1 mg/kg，气管插管。麻醉维持：靶控静脉推注瑞芬太尼和丙泊酚，血浆浓度分别控制在3μg/ml和4μg/ml，并给予维库溴铵的间断静脉注射。观察组患者在上述基础上，于麻醉前15 min接受了右美托咪定1.0μg/kg的剂量缓慢静脉滴注，术中以每小时0.5μg/kg的速度维持麻醉[7]，直至手术结束。对照组患者在上述共同麻醉方法的基础上，于麻醉前15 min接受了等速等量的0.9%NaCl溶液，直至手术结束。

1.3 观察指标及检测、评价标准

比较两组患者的围手术期相关指标（术中出血量、手术时间、瑞芬太尼和丙泊酚的使用量、苏醒时间、拔管时间）、血循环微转移情况、血乳酸水平、认知功能及术后中枢神经系统相关并发症（焦虑、精神错乱、记忆受损）的发生情况。血循环微转移：两组患者的细胞角蛋白19（cytokeratin 19，CK19）、细胞角蛋白20（cytokeratin 20，CK20）水平均是于术前（T0）、术毕时（T1）、术后12 h（T2）抽取了中心静脉血3 ml，经抗凝、离心处理后，采用逆转录聚合酶链反应（reverse transcription polymerase chain reaction，RT-PCR）检测得到；CK19、CK20的阳性判定标准：目的基因与甘油醛-3-磷酸脱氢酶（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPDH）吸光度的比值≥60%（试剂盒均购于上海闪晶分子生物科技有限公司）。血乳酸：两组患者的血乳酸水平均是于T0、T1、T2时间点经酶联免疫吸附法检测得到（试剂盒购于上海斯信生物科技有限公司）。认知功能：两组患者的认知功能均是于T0、T2、术后24 h（T3）、术后48 h（T4）时间点经简易精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）[8]评估得到；MMSE由20个问题30个项目组成，总分为0～30分，评分越低，提示认知功能障碍越严重。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0统计软件分析数据。计量资料均为正态分布，以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，不同时间点比较采用重复测量方差分析；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 围手术期相关指标比较

两组患者的术中出血量、手术时间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者的瑞芬太尼、丙泊酚的使用量均明显少于对照组，差异均有统计学意义（t=3.506、2.666，P＜0.01）；观察组患者的苏醒时间、拔管时间均明显短于对照组，差异均有统计学意义（t=5.707、12.986，P＜0.01）。（表1）

表1 两组患者围手术期相关指标水平（±s）

表1 两组患者围手术期相关指标水平（±s）

指标术中出血量（ml）手术时间（min）瑞芬太尼使用量（μg）丙泊酚使用量（mg）苏醒时间（min）拔管时间（min）49.11±8.50 127.10±15.28 1.36±0.33 325.59±27.89 19.13±2.59 27.51±2.91 48.45±8.92 125.86±15.60 1.14±0.28 311.24±24.50 16.34±2.16 20.47±2.35对照组（n=47） 观察组（n=48）

2.2 CK19、CK20的阳性表达率比较

两组患者T0、T1时间点的CK19、CK20阳性表达率比较，差异均无统计学意义（P＞0.5）；观察组患者T2时间点的CK19、CK20阳性表达率均低于对照组，差异均有统计学意义（χ2=7.824，P＜0.01；χ2=4.744，P＜0.05）。（表2）

表2 两组患者不同时间点的CK19、CK 20阳性表达情况比较[n（%）]

2.3 血乳酸水平比较

两组患者T0时间点的血乳酸水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者T1、T2时间点的血乳酸水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组患者整体组间、时间的血乳酸水平比较，差异均有统计学意义（F组间=14.953，P组间＜0.01；F时间=28.341，P时间＜0.01）；两组患者的血乳酸水平在组间与时间之间存在交互作用（F组间×时间=7.831，P组间×时间＜0.01）。（表3）

表3 两组患者不同时间点的血乳酸水平比较（mmol/L，±s）

表3 两组患者不同时间点的血乳酸水平比较（mmol/L，±s）

注：a与本组T0时间点比较，P<0.05；b与对照组同时间点比较，P<0.05

1.26±0.25 1.59±0.24a 1.31±0.21 1.23±0.27 1.15±0.12b 1.17±0.18b T0 T1 T2对照组（n=47） 观察组（n=48）时间

2.4 认知功能及并发症的发生情况比较

两组患者T0、T4时间点的MMSE评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者T2、T3时间点的MMSE评分均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组患者整体组间、时间的MMSE评分比较，差异均有统计学意义（F组间=7.842，P组间＜0.01；F时间=15.171，P时间＜0.01）；两组患者MMSE评分在组间与时间之间存在交互作用（F组间×时间=5.938，P组间×时间＜0.01）（表4）。手术结束后苏醒至T4时间点期间，观察组患者有2例出现短暂性记忆受损；对照组患者有5例出现短暂性记忆受损，3例焦虑，1例精神错乱。观察组患者中枢神经系统相关并发症的总发生率分别为4.17%（2/48），低于对照组的19.15%（9/47），差异有统计学意义（χ2=5.207，P=0.023）。

表4 两组患者不同时间点的MMSE评分比较（±s）

表4 两组患者不同时间点的MMSE评分比较（±s）

注：a与本组T0时间点比较，P<0.05；b与对照组同时间点比较，P<0.05

时间T0 T2 T3 T4 29.39±0.21 24.10±0.54a 26.17±0.58a 29.31±0.27 29.34±0.21 27.15±0.51ab 28.20±0.62ab 29.38±0.26对照组（n=47） 观察组（n=48）

3 讨论

近年来右美托咪定被广泛应用于临床麻醉，研究证实辅助使用右美托咪定可增加其他药物的麻醉效果，对中枢和外周α2受体具有激动作用，可维持术中血流动力学稳定，不会引发呼吸抑制，且可用于术后镇痛，安全性高[9]。本研究结果也显示，两组患者的术中出血量、手术时间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），但观察组患者的瑞芬太尼、丙泊酚使用量均明显少于对照组，苏醒时间、拔管时间均明显短于对照组（P＜0.01），提示使用右美托咪定可减少其他麻醉药物的使用剂量，有利于患者术后意识的快速恢复。

肿瘤微转移主要是指借助显微镜发现肿瘤发展过程中存在于细胞、体液、组织中存活的微小转移灶，与术后复发、远处转移关系密切。有研究指出，在肿瘤根治术中，由于手术创伤、麻醉等影响，可抑制免疫功能，增加血循环微转移的风险[10]。细胞角蛋白（cytokeratin，CK）是一种存在于上皮中间纤维丝中的角质细胞蛋白，可保持上皮功能的完整性，含有20多种不同亚型，其中CK19、CK20在评价血循环上皮来源肿瘤细胞检测中是两个敏感度较高的指标[11]。本研究结果显示，观察组患者T2时间点的CK19、CK20阳性表达率均低于对照组（P＜0.05），提示使用右美托咪定可降低血循环微转移率。刘昶等[12]认为，右美托咪定降低直肠癌根治术后血循环微转移风险的机制可能与其可缓解围手术期免疫抑制有关。但目前此类相关报道较少，具体作用机制仍需进一步的深入研究。

在组织缺氧、低灌注时，机体通过无氧分解和糖酵解产生乳酸，乳酸表达水平高，提示机体循环灌注不足[13]。Wenkui等[14]依据血乳酸水平给予胃肠恶性肿瘤手术患者补液治疗，结果发现严格控制血乳酸水平有助于降低术后并发症的发生率。本研究结果显示，观察组患者T1、T2时间点的血乳酸水平均低于对照组（P＜0.05），且各时间点血乳酸表达水平稳定。这可能与右美托咪定可维持术中血流动力学稳定及呼吸抑制作用小有关，且术中麻醉加用右美托咪定后，瑞芬太尼、异丙酚的使用量减少，在一定程度上也可降低此类药物所致的呼吸抑制，避免组织缺氧损伤，有助于维持血乳酸的稳定。本研究结果显示，观察组患者T2、T3时间点的MMSE评分均高于对照组（P＜0.05），观察组患者T4时间点的中枢神经系统相关并发症的总发生率低于对照组（P＜0.05）。这提示使用右美托咪定可降低认知功能障碍及中枢神经系统相关并发症的发生率。陈丽娇等[15]也指出，右美托咪定可降低谷氨酸活性对神经元细胞凋亡的影响，使脑组织耗氧减少。

综上所述，右美托咪定的应用有助于降低老年乳腺癌患者根治术后血乳酸水平及认知功能障碍的发生率，临床应用价值高。