晶体材料研究——从体块晶体到微纳米晶体

陶绪堂，王善朋，王 蕾，尹延如，刘 阳，张国栋，张 健，胡强强，贾志泰，高泽亮，穆文祥

(山东大学，晶体材料国家重点实验室，济南 250100)

1 引 言

晶体是重要的功能材料，是光、电、磁、力、热等物理性能的产生及其相互转换的物质载体。二十世纪的四大发明：半导体、集成电路(计算机)、激光和原子能都与晶体密切相关，第一个半导体是在锗晶片上实现的；集成电路是基于硅单晶；第一台激光产生于掺钛红宝石晶体；而我国和美国等正在发展的“惯性约束核聚变”技术，其关键材料也是用于变频和电光调制的大尺寸、高质量的KDP/DKDP晶体。在老一辈科学家的带领下，我国的人工晶体研究在一些领域处于国际领先地位，包括“BBO”、“LBO”、“KBBF” 等“中国牌”紫外非线性光学晶体；助熔剂法产业化“KTP”等晶体；“周期极化畴结构”的理论与实践；“BGO”等闪烁晶体；掺镁铌酸锂晶体；宽禁带半导体晶体；有机-无机复合非线性晶体；激光自倍频晶体等[1-3]。这些成就的取得，不仅为我国赢得了国际声誉，更为我国的国防、工业、科学研究等领域提供了关键材料。从维度来看，这些晶体大部分为体块材料。最近几年，随着科学技术的发展，材料科学研究的维度不断扩展。以碳材料为例，以前为人们所熟知的仅有石墨与金刚石， 1985年，零维富勒烯的出现，给长久以来成员稀少的碳材料家族从维度上注入了新的生命。1991年，直径为1 nm左右的碳纳米管又将碳材料的维度从三维和零维进一步拓展到了一维领域。而石墨烯的发现和其特殊的结构与性质，更是引起了世界范围的研究热潮[4]。因此，从维度上讲，材料已经覆盖从三维-二维-一维-零维的多维度，而晶体材料研究也同样包括多维度。本文拟以本课题组正在从事的研究为例，介绍从体块单晶到微纳米晶体的研究。

2 体块单晶

2.1 激光晶体

激光晶体主要由激活离子和基质晶体组成，种类繁多，其中超快激光是所有波段激光发展的重要方向之一。超快激光所具有的脉冲宽度窄、峰值功率高、光谱宽等特点，不仅在军事、医学、加工等诸多领域具有特殊的应用，而且对前沿科学研究也有重要的意义。无序结构激光晶体具有光谱非均匀展宽特性，是一类公认的适合产生超短脉冲输出的基质晶体。其强大的晶格场，会导致激活离子能级劈裂，引起光谱的非均匀展宽，从而有利于超快激光输出的锁模过程。

CaGdAlO4(CGA/CALGO)晶体是具备优良的热学性质和超宽的发射光谱的无序结构激光晶体。CGA晶体已经在Yb3+掺杂的1 μm超快激光输出方面表现出其独特的优越性：不仅在高功率方面实现94 fs下12.5 W平均功率输出[5]，而且在超短脉冲方面分别于2006年、2012年、2014年、2018年实现47 fs、40 fs、32 fs和30 fs的超短脉冲输出[6-9]，接连刷新Yb3+掺杂激光增益介质最短脉冲输出的记录，是目前最优秀的Yb3+离子掺杂超快激光晶体材料之一[10]。

山大晶体所对无序结构的CGA系列晶体(图1)开展了晶体生长和改性方面的探索研究。

图1 山大晶体所生长的高质量的纯的、Yb、Nd、Pr、Er掺杂的CGA系列晶体(a、b、c、d、e) Fig.1 High-quality pure, Yb, Nd, Pr, and Er-doped CGA crystals (a, b, c, d, e) grown by ICM

山大晶体所在不同气氛环境下生长获得了棕色和无色CaGdAlO4(CGA)单晶(图2)。并通过实验和理论计算相结合的方法研究了CGA晶体的反常色心现象，发现CGA晶体是“厌氧”的氧化物晶体，在惰性气氛中可以获得无色的CGA晶体，为认识ABXO4系列晶体中普遍存在的色心问题提供了重要的理论基础[11]。

系统表征了不同颜色CGA晶体的基本性能，基于无色CGA晶体宽的透过光谱和低的声子能量等特点， 预测了其可见光激光领域的应用前景。并首次采用助熔剂-提拉法生长了高质量的Pr∶CGA晶体，不仅解决了传统提拉法生长中的条纹、包裹等问题(图3)，而且实现了光学均匀性和热学性质等方面的巨大提升。这一方法对其它离子掺杂的CGA系列晶体的优化生长同样具有借鉴意义[12]。

基于Yb∶CGA晶体，山大晶体所成功设计生长了结构更加无序的Yb∶CLGA晶体。并在吸收光谱中观察到了晶体结构无序引起的波浪式多峰，在发射光谱中实现了进一步的光谱展宽(如图4)[13-15]。

2.2 倍半氧化物激光晶体

稀土倍半氧化物晶体材料(Re2O3，Re=Y、Sc、Lu等)因具有低声子能量、高的热导率、高损伤阈值、适中的受激发射截面，成为理想的激光晶体之一，为不同波段高功率激光器的研制提供了新的契机。稀土氧化物Re2O3熔点非常高导致晶体生长困难；Y2O3、Sc2O3、Lu2O3都具有较高的热导率(无掺杂分别为13.4 W·m-1·K-1、18.0 W·m-1·K-1、12.8 W·m-1·K-1)，高于YAG(11 W·cm-1·K-1)及YLF(6 W·cm-1·K-1)。尤其在Lu2O3晶体中，Lu3+与镧系激光离子具有相近的质量和尺寸，在Lu2O3基质中掺入高浓度的Ho3+、Er3+、Yb3+、Tm3+等离子，不会导致晶格畸变、晶体开裂以及热导率下降等问题；倍半氧化物晶体还具有可比拟氟化物晶体的低声子能量，其中Lu2O3、Y2O3的声子能量比YLF更低，可有效抑制激光能级间的多声子无辐射驰豫，进而降低激光阈值，提高激光输出功率和效率。

图2 纯CGA晶体生长条件探索和色心缺陷研究 Fig.2 The brown and colorless CGA single crystals grown under different atmospheres and their transmission spectra

图3 助熔剂-提拉法优化生长Pr∶CGA晶体效果对比 Fig.3 Growth striations in the polished wafers (a) and seed (b) of Pr:CGA crystals before and after Flux-Cz growth

目前，该类晶体虽然可以使用火焰法、提拉法、热交换法、浮区法、微下拉法、助熔剂法、水热法等方法生长，但均未获得大口径、高质量晶体。火焰法由于自身工艺特点，降温过快，晶体内部容易形成包藏且晶体内部应力较大，很难生长出高质量的单晶；国内有浮区法生长的倍半氧化物晶体及性质的报道，但由于浮区法加热方式限制，不能生长大尺寸晶体。由于该类晶体熔点高达2400 ℃以上，晶体生长条件苛刻，坩埚保护困难，对设备要求极高，且生长过程中温场控制困难，熔体紊流严重，导致目前国内外现有的生长方法很难直接应用到倍半氧化物晶体的生长上。

热交换法是迄今为止该类晶体生长最有效的方法，也是未来最有可能实现倍半氧化物晶体大尺寸生长的方法之一。2008年，德国汉堡大学的Huber教授课题组采用改进的热交换法首次得到光学质量较好的厘米级倍半氧化物单晶[16-17]；2012年成功获得直径2～3 mm，长度35 mm的Ho(0.4at%)∶Y2O3及一系列长度大于20 mm的掺Tm倍半氧化物晶体棒。

近年来，山大晶体所提出采用导模法生长倍半氧化物系列单晶的技术方案，开展了倍半氧化物晶体的生长和性能研究工作。对坩埚的选择、模具的设计、保温材料的探索、生长气氛的调控等晶体生长工艺开展了系统的研究工作。

图4 Yb∶CLGA 晶体吸收光谱和发射光谱 Fig.4 Absorption and emission spectra of Yb∶CLGA crystals

2.3 磁光晶体

优秀的磁光晶体需要具备透过率高、菲尔德常数大、抗光损伤功率高、消光比好、且晶体易生长等优点。现在已经研发出的磁光晶体种类很多，但磁光晶体的应用对晶体结构要求较为严格，低对称晶体在激光传输过程中因热效应而发生形变，导致激光无法正常传输。因此，实用的磁光晶体大都是高对称性的立方结构晶体，主要包括TAG、TGG和YIG晶体[18-19]。TGG晶体在400～1100 nm波段透过，且菲尔德常数较大，但生长中也存在Ga2O3挥发等难题。而TAG晶体不仅在400～1100 nm波段透过优于TGG，而且菲尔德常数达到TGG晶体的1.4倍，磁光性能明显优于TGG晶体。但TAG晶体为非一致熔融化合物，无法实现大体块晶体的生长，因而难以实现商业化应用。YIG晶体菲尔德常数特别大，但在可见、近红外波段透过很差，目前只能应用于中远红外波段。该晶体也有无法用提拉法生长的缺点，目前主要用助熔剂法进行生长。

由于TAG晶体生长困难，目前商业化成熟应用的磁光晶体只有TGG晶体(应用于可见和近红外波段)和YIG晶体(应用于中远红外波段)。其中TGG晶体在470～500 nm波段还存在较大吸收。

鉴于TAG晶体优异的磁光性能但难以克服的生长困难，因此国内外开展了大量基于TAG晶体的改性研究工作。其中与TGG晶体相比，TSAG的改性晶体TSLAG晶体具有吸收系数低、菲尔德常数大(为TGG的1.2倍)、生长难度小等优点，具有重要的商业化前景[20-21]。且基于TSLAG晶体Lu3+掺杂改性的思路，Ce3+、Pr3+、Nd3+、Ho3+等离子掺杂TGG晶体也实现了磁光性能的较大提升[22-26]。

山大晶体所已实现直径35 mm，等径长度60 mm高质量TSLAG晶体生长和光隔离器成品(图5)，对器件性能的传输效率和旋光角度以及成品隔离器主要参数进行了全面的测试。测试结果表明，装配后的产品各项性能均符合商业化要求。

磁光晶体是目前商业化应用程度最高的功能晶体之一。目前所研发的磁光晶体已经基本满足中小功率光隔离器的应用需求，但在100 W以上高功率隔离器的应用中迫切需要实现突破。其中研究的重点是解决高功率激光用隔离器的散热问题。

2.4 长波红外声光晶体卤化亚汞

声光器件是利用介质中超声波和光波之间的相互作用来控制光束的幅度、方向和频率的一类光学器件[27]。它主要包括声光调制器(AOM)、声光偏转器(AOD)、声光移频器(AOFS)、声光可调滤光器(AOTF)等，其应用遍及激光调制、遥感、目标识别与对抗、天文射电、国土侦察、光谱成像、气象监测等军事和民用领域。声光器件的工作物质主要为声光晶体，目前常采用声光品质因子来评价声光晶体的质量，为了获得大的品质因子，一般要求声光晶体具有较大的折射率n、大的弹光系数Peff、小的密度ρ以及低的声速v和声衰减系数。此外，还对声光晶体的其它性能提出一些要求：①有较宽的透光范围，且在使用波长范围内有良好的光学均匀性和透明度；②化学稳定性好、机械强度高；③热导率高、晶体的抗光损伤阈值大；④易获得大尺寸的晶体。对于制备AOTF，还要求晶体有较大的双折射以获得高的光谱分辨率[28-30]。

图5 课题组生长的大尺寸TSLAG晶体(φ35 mm×60 mm)和光隔离器照片 Fig.5 The Photos of the large-sized TSLAG crystal (φ35 mm × 60 mm) and the optical isolator

目前在可见光和近红外波段已有了较为成熟的商用声光晶体，而中远红外区仍旧缺乏实用的高性能声光晶体，因此迫切需要在中远红外波段取得突破性进展。卤化亚汞(分子式：Hg2X2(X=Cl、Br、I))晶体属于I4/mmm空间群，线型的X-Hg-Hg-X分子沿c轴排列，分子内由共价键结合，而分子与分子之间是由范德华力结合，这种结构形式导致晶体具有大的弹性常数各向异性以及大的光学各向异性；重阳离子Hg+的存在导致晶体沿[110]方向具有非常低的声速[31]。表1为重要的声光晶体的性能参数，从表1中可以看出，Hg2X2晶体还具有折射率和双折射大、声速和声衰减低、透光范围宽以及声光品质因子大等优点，是制备中波和长波红外声光可调滤波器、声光调制器等声光器件的优秀材料。

表1 重要的声光晶体的性能参数[30-36]Table 1 Performance parameters of important acousto-optic crystals[30-36]

Hg2X2晶体在升温到熔点之前即开始大量挥发，且较难溶于水、乙醇及大多数有机溶剂，因此难以采用定向凝结、区熔法以及重结晶等方法生长单晶体，目前一般采用物理气相传输法进行晶体生长。早在1986年，美国西屋科技中心的Singh等即开展了Hg2Cl2晶体的生长工作，他们发现原料纯度会对晶体质量产生很大的影响，随着提纯次数的增多，晶体的透过率提高，并且研究了原料纯度、温度梯度等对晶体生长速率的影响[31]。近年来，美国Brimrose公司、美国陆军实验室、美国海军实验室、Northrop Grumman公司等单位也开展了此类晶体的生长及声光器件研究[28-29,32-36]。2007年，美国陆军研究实验室采用PVT法生长出直径为16 mm的Hg2Br2晶体，X-射线摇摆曲线的半峰宽为0.788°[32]。2008～2017年，Brimrose公司报道了直径2英寸的大尺寸Hg2Cl2、Hg2Br2和Hg2I2晶体，并研制出用于长波红外的声光调制器、声光可调谐滤波器等新型声光器件[32-36]，在10.6 μm工作波长下和1 W的驱动功率下获得了26%的衍射效率[29]。

近年来，山大晶体所开展了用于红外声光器件的大尺寸、高质量Hg2Cl2和Hg2Br2晶体的生长和性能研究工作。自行设计了生长卤化亚汞晶体所需的透明物理气相传输炉，并已申请了发明专利，同时对原料提纯和晶体生长工艺、晶体缺陷以及晶体物理性能等开展了系统的研究。成功生长了φ22×40 mm3的质量良好的Hg2Cl2晶体和φ21×50 mm3的Hg2Br2晶体(图6)，并对晶体进行了定向加工、切割和抛光。同时对晶体的密度、硬度、透过率等基本性能进行了测试表征。

图6 气相传输法生长的(a) Hg2Cl2晶体和(b) Hg2Br2晶体 Fig.6 (a) Hg2Cl2 crystals and (b) Hg2Br2 crystals grown by physical vapor transport

2.5 红外非线性光学晶体

3～12 μm的中红外相干光源在激光制导、激光定向干扰，激光医疗、执法安保、环境监测等军事和民用领域具有重要的应用价值[37-39]。目前，获得3～12 μm的可调谐中红外激光的有效方法之一是利用红外非线性光学晶体进行非线性频率转换，主要包括OPO、OPA、OPG和DFG等，其关键在于性能优异的高质量的红外非线性光学晶体。

图7 布里奇曼法生长的大尺寸LIS、LISe、ZGP红外晶体及3～12 μm LISe-OPA激光实验结果 Fig.7 Large sized LIS、LISe、ZGP infrared crystals grown by Bridgman method and the 3-12 μm lasers output by LISe-OPA

近年，我们对非线性系数较大、透过范围宽、激光损伤阈值高的LiInS2(LIS)，LiInSe2(LISe)系列红外晶体，以及应用于3～5 μm波段的中红外晶体ZnGeP2(ZGP)等开展了晶体生长、晶体退火后处理、非线性光学性质及其中远红外激光输出的研究。成功生长了大尺寸、高质量的LIS[40-41]、LISe[42-43]、LiGa3Te5(LGT)[44]、ZGP等红外晶体，并设计加工了非线性频率变换光学器件，如图7所示。

ZGP晶体是综合性能优异的红外非线性光学晶体，是目前唯一可以实现100 W以上中红外激光输出的红外晶体，我们采用籽晶垂直布里奇曼法生长了φ30 mm × 60 mm的高质量ZGP单晶，通过退火后处理和电子辐照，使晶体在2 μm处的吸收系数降低至0.02 cm-1，器件光学质量完全能够满足激光输出的要求。但是，ZGP在9 μm左右存在较强的吸收，大大限制了ZGP晶体在8 μm以上长波红外领域的实际应用。LIS、LISe晶体具有优异的非线性光学性能和热学性质，以及8～12 μm优异的透过特性，因此在8～12 μm长波红外波段具有重要的应用价值。我们系统的开展了LIS、LISe晶体生长、基本性质以及非线性光学性能研究工作，在获得大尺寸高质量晶体的基础上，开展了晶体的中红外激光输出研究，与中科院理化技术研究所合作，在国际上首次通过LISe-OPA技术实现了3.5～4.8及7～12 μm宽调谐皮秒红外激光输出，如图7所示[45-46]。其中，4 μm中红外激光单脉冲能量为433 μJ，峰值功率约为14.3 mW，能量转换效率达2.55%，光子转换效率为9.63%；7.5 μm中红外激光单脉冲能量为170 μJ，能量转换效率达1.21%，光子转换效率为8.6%。

在新型红外晶体设计探索方面，主要瞄准应用于8～12 μm波段的红外晶体，开展新材料的研究。通过理论设计，采用Mn替换II-SiP2结构的II位金属元素，得到了一种新型的黄铜矿结构化合物MnSiP2(MSP)[47]，如图8 所示。采用垂直布里奇曼法生长了厘米级的体块单晶，该晶体在泵浦光源为2.09 μm下的倍频强度是同等粒径AgGaS2的6倍，采用晶片测得该晶体在10 μm有较高的透过率，截止边可达18.2 μm，并且在太赫兹波段具有良好的透过特性，其热导率为6.1 W/(m·K)，激光损伤阈值为70 MW/cm2，具有良好的物理化学稳定性，并且加工性能良好。因此，MSP是一种具有潜在应用价值的中远红外非线性光学晶体。

图8 新型红外晶体MnSiP2 (MSP)的晶体结构以及光学性质 Fig.8 The crystal structure and opticao properties of new infrared crystal MnSiP2 (MSP)

2.6 含碲钼钨酸盐晶体

作为二阶非线性光学晶体，其前提是具有非中心对称( noncentrosymmetric，NCS) 的结构。虽然目前人们还不能控制原子或分子的空间排列，但是通过引入非中心对称的结构基元，可以更大概率地获得非中心对称结构的化合物。上世纪九十年代以来，一类同时含有过渡金属离子( Mo6+，W6+，V5+，Nb5+，等)和非成键孤对电子( I5+，Te4+，Se4+，Sn2+，等 )的四元化合物因为受到二阶姜-泰勒效应(SOJT)的影响形成大的非中心对称结构，受到了人们广泛的关注[48]。我们认为这类化合物中重金属氧化物基团的存在可以克服三元氧化物单晶透过波段不能覆盖中红外波段的缺点。同时，这类化合物较大的带隙使得晶体可能具有大的激光损伤阈值，将是一类性能优异的多功能光电功能晶体。

美国休斯敦大学的Halasyamani研究小组和Jacobson研究小组以及国内毛江高教授课题组，陶绪堂教授课题组等分别进行了多种此类化合物的合成，并对该类化合物进行了粉末倍频研究[49-52]。

但是，以前的研究仅局限于化合物的单晶结构和多晶粉末，而晶体物理性质和器件的研究对体块单晶提出了迫切的需求。山大晶体所在国际上首次进行了SOJT效应类化合物的晶体生长。针对此类化合物非一致熔融特性，探索了适合单晶生长的自助熔剂体系，获得了大尺寸、高质量的β-BaTeMo2O9，α-BaTeMo2O9，β-BaTeW2O9, α-BaTeW2O9，Na2TeW2O9，Cs2TeMo3O12，Cs2TeW3O12, MgTeMoO6，Li2TeW9O30等单晶，如图9所示，并对晶体相变、热学、线性光学、压电、电光、非线性、受激拉曼散射、声光性质等进行了系统的研究，结合晶体特性和应用需求现状，制作了几种具有实用价值的原型器件[53-57]。

图9 BaTeW2O9系列晶体及生长机理研究 Fig.9 The photos of the BaTeMo2O9 family crystals and the growth mechanism

随后，国内外其他课题组也进行了此类材料的跟踪研究。其中波兰科学院M. Maczka课题组与法国、巴西科学家合作，基于我们的报道, 进行了β-BTM和 α-BTM的生长，光谱和相变的研究[58-59]；美国休斯敦大学Halasyamani课题组进行了Na2TeW2O9晶体研究[60]；国内清华大学沈德忠院士课题组进行了Na2Te3Mo3O16晶体研究[61]；福建物构所洪茂椿院士课题组进行了CdTeMoO6等晶体研究[62]；中国地质大学、宜宾大学等开展了MnTeMoO6晶体研究[63]。文献调研表明，国内外其他课题组的研究基本局限于助熔剂体系的探索和小尺寸单晶的生长，尚未见有晶体物理性能和器件的报道。

从晶体结构出发，我们系统的计算和分析了两相BTM晶体中MoO6八面体和TeOx多面体的畸变偶极矩(Δd)，偶极矩和晶胞排列后的净偶极矩，揭示两相BTM晶体非线性光学性质巨大差异的起源，如图10(a)所示。在常压下，这两种化合物都是稳定存在的，不能通过简单的改变温度实现相变。只有通过在β-BTM中引入α-BTM或者BaMoO4以降低反应势垒，才能实现从β-BTM到α-BTM的相变，但通过改变温度不能实现从α-BTM到β-BTM的相变，图10(b)[52]。

图10 (a)两相BTM单胞中多面体偶极矩排列示意图；(b)粉末倍频效应图，添加α-BTM或者BaMo4后β-BTM多晶随温度变化XRD图 Fig.10 (a)Directions of dipole moments of each Mo-O6 and Te-Ox (x=3, 4) polyhedral in α/β-BTM(b)Oscilloscope traces of the SHG signals for the powder (109-150 μm) of KDP and R- and β-BaTeMo2O9 and the thermal evolution of the PXRD patterns

结合β-BTM晶体优异的二阶非线性光学性质和受激拉曼散射效应，实现了高效的拉曼自倍频黄光激光输出(最大单脉冲能量为5.6 mJ)[64]；以α-BTM晶体为基质，突破了传统上偏光材料和声光材料局限于单轴晶体的限制，设计和制作了高消光比(大于30000∶1，达到高品质冰洲石偏振棱镜指标)、宽波段的偏振棱镜，是目前唯一一种可以覆盖整个中红外波段的偏光器件[65]；设计和制作了高衍射效率、大衍射角的α-BTM声光调Q器件(衍射效率高于84%，衍射角1.432°，优于同等条件下的TeO2器件)，并有望实现产业化[66-67]如图11b。

BaTeMo2O9系列晶体经过十余年的研究，已经从粉末合成、结构解析、晶体生长、性能表征逐步走向器件研究。目前，山大晶体所已经初步获得了多种性能优异的光电功能器件。基于此类材料独特的光电特性，部分器件填补了国际空白，或者成为现有器件的有益补充。今后的研究中，我们将聚焦此类材料的实际应用，力争使此类材料真正走向实用化，开发出新的“中国牌”晶体。

2.7 超宽禁带半导体氧化镓单晶

β-Ga2O3晶体是一种新型超宽禁带半导材料，禁带宽度可达4.8 eV，是Si的四倍以上，而且高于3.3 eV的SiC和3.4 eV的GaN[68-69]。其击穿电场强度为8 MV/cm，是Si的20倍以上、SiC或GaN的2倍以上。作为功率器件损耗指标的Baliga优值，β-Ga2O3是SiC的10倍、GaN的4倍[70]。因此，β-Ga2O3是制作高耐压、大功率、低损耗功率器件及深紫外光电器件的理想材料[71-72]。此外，与其它的宽禁带半导体材料相比，β-Ga2O3晶体在材料制备方面优势明显，可以通过熔体法技术高效、快速、可视化生长，有利于降低材料的制备成本[73-75]，实现大规模商业化。

图11 (a)格兰-泰勒棱镜;(b)声光器件结构示意图和实物图 Fig.11 The prism and the acousto-optic Q-switch

图12为β-Ga2O3体块单晶发展历程。1964年Chase等首先通过火焰法生长了1 cm左右的晶体[76]，但气泡、包裹物、开裂等缺陷严重。受限于晶体质量，此后对该晶体的研究一直处于停滞状态。上世纪90年代开始，随着紫外透明导电材料的发展，β-Ga2O3重新受到关注，1997年N. Ueda等使用浮区法生长β-Ga2O3晶体，并且对其半导体性质进行了研究[77]。2004年，E.G.Villora等采用浮区法在O2/N2气氛下进行β-Ga2O3晶体的生长，最大直径为1英寸，长度约为50 mm[78]。2008年，日本并木精密宝石有限公司(Namiki Precision Jewel Co., Ltd.)的H. Aida等成功生长出2英寸的β-Ga2O3单晶[79]。日本田村公司(Tamura Corporation)实现了2英寸晶圆的产业化，目前已经可以生长6英寸的晶体[70]。德国莱布尼兹晶体生长研究所(Leibniz Institute for Crystal Growth)也对该晶体进行了系统的研究，Z.Galazka等采用提拉法生长了2英寸β-Ga2O3单晶[74]。此外，美国空军实验室及Northrop Grumman公司也通过提拉法生长获得了2英寸晶体。

近年来，山大晶体所在国内率先开展了大尺寸、高质量单晶的导模法生长、加工及性能研究工作。目前已成功生长了1～2英寸的β-Ga2O3单晶，并对其电学性质进行调控，实现了电阻率10-2～1010Ω·cm连续可调。图13为导模法生长高质量β-Ga2O3单晶，晶体X射线摇摆曲线半峰宽仅为35.6弧秒，晶体结晶质量较高。

图12 β-Ga2O3晶体发展历程 Fig.12 Development history of β-Ga2O3 crystal

图13 导模法生长的高质量β-Ga2O3单晶 Fig.13 High quality single crystal of β-Ga2O3 grown by EFG method

图14 开盒即用β-Ga2O3单晶衬底 Fig.14 Epi-ready wafers of β-Ga2O3

利用该晶体易解理的特性，探索了β-Ga2O3晶体的机械剥离工艺。通过特殊预处理之后，实现了超光滑β-Ga2O3晶片的可控、可重复的高效剥离。通过晶体剥离工艺获得的晶片表面可达原子级光滑，表面洁净无损伤层。目前已经可以小批量提供超光滑开盒即用β-Ga2O3单晶衬底，最优情况下衬底粗糙度可小于0.05 nm，如图14所示。

2.8 大尺寸有机单晶

虽然目前已知的有机物数量远远超过无机物(数千万种Vs数十万种)，但是到目前为止，在实际应用中的有机单晶与无机晶体相比，却几乎可以被忽略。究其原因，无机晶体多属于原子或离子晶体，其物理化学性质决定了从生长到加工，再到应用的整个过程，都可以找到比较合适的条件，因此从早期的天然矿物晶体开始，至最近百余年的研究与发展已使得无机晶体处于相对成熟的阶段。而有机晶体则一般属于分子晶体，以体积较大的有机分子作为基本组成单元，以较弱的分子间范德华力为驱动力，所以多数有机材料的结晶性较差，晶体的生长速度较慢。特别是对于具有较大共轭结构的功能有机分子，要生长出高质量、大尺寸的有机晶体更是非常困难。而且，生长得到的有机晶体硬度低、脆性高、易解理，对进一步加工和后期应用造成了很大困难。因此与无机晶体相比，有机晶体的生长和利用难度更大，无论是在生长理论、生长方法还是生长设备方面，对有机晶体的研究都远远落后[80]。

但是有机晶体的很多特殊性质使其在某些特殊领域具有优于无机晶体甚至不可替代的性能优势。例如上世纪八、九十年代，关于有机非线性晶体的研究曾经风靡一时，尽管由于生长和加工等方面的原因而未能在后来的实际应用中取代无机晶体，但有机晶体大的非线性系数、高的抗损伤阈值、快的响应时间以及更高的可调谐、可设计性，依然为未来的非线性光学领域创造出无限可能。特别是在太赫兹波段，DAST(4-N,N-dimethylamino-4-N-methyl-stilbazolium tosylate)等有机晶体可在整个太赫兹波段获得最大范围的连续带宽，其红外优值比KDP(磷酸二氢钾)大6个数量级，比β-BBO(β相偏硼酸钡)大5个数量级，成为太赫兹波段最受关注的材料之一[81]。

有机单晶在高能射线探测领域，特别是中子探测，与无机晶体相比也有着独特的优势。与X-射线、γ射线探测要求的高Z值不同，中子探测基于中子与轻元素发生的(n, p)核反应，所以H、C含量高的有机材料具有先天优势。鉴于有机单晶闪烁体响应时间短、发光效率高、无需慢化能直接检测快中子，以及独特的中子-γ射线区分能力(PSD)等优势，成为新型中子探测器的优选材料。目前国际上能够生长10 cm以上大尺寸二苯乙烯单晶的只有美国劳伦斯利弗莫尔国家实验室，而能够提供商业化产品的则只有美国Domestic Nuclear Detection Office和劳伦斯利弗莫尔国家实验室支持的Inrad Optics公司[82]。大尺寸有机单晶的另外一个不可替代的应用是作为室温微波激射材料。传统的微波激射器工作条件极为苛刻，需要高真空(对于气态Maser)或是接近绝对零度的超低温(对于固态Maser)，及强磁场环境，却只能产生几纳瓦甚至皮瓦的激射能量。2012年英国国家物理实验室和伦敦帝国学院研究团队研制成功了新型室温微波激射器。利用掺杂有机晶体-并五苯掺杂对三联苯单晶作为微波激射的增益材料，实现了室温、地磁环境下的微波激射输出，制造和运行成本显著降低[83]。但是该技术距大规模实用化仍有距离，重要原因是作为目前实验上第一个可实现室温微波激射输出的材料，大尺寸高质量的并五苯掺杂对三联苯有机晶体仍然难以获得。

近年来，山大晶体所在大尺寸、高质量有机单晶生长机理、生长方法与设备方面开展了系统研究。课题组充分利用实验室半个多世纪以来在无机晶体生长方面的经验，通过开发专门适用于有机单晶的生长设备，发明了新型恒温定速反溶剂扩散等生长方法，使新的设备和方法更加匹配有机材料的物化特性和晶体生长习性[84]。分别通过溶液法和熔体法生长了尺寸大于1 cm的DAST单晶、尺寸大于6 cm的二苯乙烯单晶和φ20×80 mm3的并五苯掺杂对三联苯单晶等大尺寸有机晶体(图15)。同时对原料提纯、晶体加工以及晶体物理性能等方面开展了系统研究。生长加工的大尺寸有机单晶已提供相关单位进行器件预研，为有机晶体的实际应用奠定了重要基础。

2.9 有机-无机复合钙钛矿晶体

由于具有可调谐的光学带隙、较低的缺陷密度，较高的载流子迁移率、高外量子效率、高吸收系数、以及较长的载流子寿命和载流子扩散长度等优点[85]，有机-无机复合钙钛矿材料引起全世界的广泛关注，在太阳能电池、发光二极管(LED)、光电探测器[86]等领域中获得了广泛的研究。尤其是在钙钛矿太阳能电池方面，其认证的光电转化效率(PCE)已超过24%[87]，展现了该类材料巨大的商业化应用潜质。

图15 山大晶体所生长的DAST单晶、二苯乙烯单晶和并五苯掺杂对三联苯单晶 Fig.15 Single crystals of DAST, trans-stilbene and pentacene-doped p terphenyl grown in Institute of crystal materials

MAPbI3材料是最为典型的有机-无机复合钙钛矿光电材料，具有优异的光电性质，以MAPbI3为基础的太阳能电池效率不断刷新，是目前研究应用最为广泛的钙钛矿材料。但是，该类研究多基于相应的薄膜材料，无法准确表征材料的本征物理化学性质。开展大尺寸高质量有机-无机复合钙钛矿晶体的生长研究，是准确测定材料本征性能的理想途径。

山大晶体所在国际上首次开展了MAPbI3钙钛矿晶体的生长以及本征性质的研究[88]，并以此为基础，开展了一系列高质量、大尺寸新型有机-无机复合钙钛矿晶体生长，如图16所示。

图16 山大晶体所生长的高质量、大尺寸有机-无机复合钙钛矿晶体 (a)MAPbI3;(b)MAPbBr3;(c)MAPb(BrxCl1-x)3;(d)CsPbBr3;(e)MAPbxSn1-xBr3;(f)MASnI3;(g)FASnI3;(h)MA2TeI6;(i)MA2TeBr6 Fig.16 The high quality and large size organic-inorganic hybrid perovskite single crystal grown by ICM. (a)MAPbI3;(b)MAPbBr3;(c)MAPb(BrxCl1-x)3;(d)CsPbBr3;(e)MAPbxSn1-xBr3;(f)MASnI3;(g)FASnI3;(h)MA2TeI6;(i)MA2TeBr6

含铅钙钛矿晶体生长及本征性质研究：分别利用溶液降温法、反溶剂扩散法以及布里奇曼法等方法，通过优化条件，成功生长大尺寸MAPbI3[88-89]、MAPbBr3[90]、MAPb(BrxCl1-x)3以及CsPbBr3[91]等高质量单晶，并对这些晶体结构进行解析，进一步研究其光学带隙、载流子寿命及迁移率以及热学等本征物理性质。且对晶体的各向异性进行研究，为该类材料在太阳能电池、光电探测器等光电领域的应用提供了重要的理论基础。

图17 MAPbxSn1-xBr3光学带隙与Sn2+含量的变化关系以及晶体稳定性表征Fig.17 (a)The relationship between the optical band gap of MAPbxSn1-xBr3 crystals and the content of Sn2+,(b-d) The stability of MAPbxSn1-xBr3 crystals

图18 MA2TeI6和MA2TeBr6晶体材料的本征物理性质Fig.18 The intrinsic physical properties of MA2TeI6 and MA2TeBr6 crystals

铅锡混合钙钛矿晶体生长及本征性质研究：为了降低有毒重金属Pb的含量，改善由于卤素离子迁移引起的不稳定现象，铅锡混合钙钛矿材料引起人们的关注。我们率先进行了大尺寸MAPbxSn1-xBr3钙钛矿晶体的生长及本征性质的研究[92]。研究发现，晶体的光学带隙随着Sn2+离子含量的增加而降低，且其稳定性大幅度提高，在空气中放置一个月也可保持物相稳定，如图17所示。结合第一性原理计算，进一步解释了带隙降低的原因。晶体材料光学带隙的显著调谐以及稳定性的显著提高为该类材料在稳定性光电器件的应用方面提供了指导。

新型无铅钙钛矿晶体生长及本征性质研究：重金属Pb的毒性以及钙钛矿材料的稳定性是阻碍该类材料商业化应用的两大问题。为了彻底解决Pb的毒性问题，我们在国际上率先进行了大尺寸钙钛矿晶体MASnI3和FASnI3的生长，并详细研究了该材料的晶体结构、电学、热学以及稳定性等问题[93]。众所周知，Sn2+极易被氧化成Sn4+，但FASnI3晶体在空气具有很好的稳定性，澄清了此类材料在空气中，甚至在手套箱中都不能稳定性存在的结论。在此基础上，我们自主设计生长了大尺寸MA2TeI6和MA2TeBr6钙钛矿晶体，并系统研究了其本征光电性质，如图18所示[94]。研究发现，通过替换有机阳离子或者卤素离子，可显著调谐其光学带隙，且该类材料具有较窄的光学带隙、较长的载流子寿命和载流子迁移率，在太阳能电池以及光电探测器、辐射探测等方面具有潜在的应用。

3 二维晶体

近年来，半导体行业有关二维材料将续写摩尔定律，并将在低能耗微电子领域大放异彩的声音越来越多，这也使得二维材料得到科学界的持续广泛关注。二维材料的概念是伴随着2004年英国科学家Andre Geim和Konstantin Novoselov获得了单层石墨结构——石墨烯(Graphene)[95]而提出的，二人也因此获得了的2010年的诺贝尔物理学奖。研究发现石墨烯独特的二维层状结构带来了超高载流子迁移率、高热导率等诸多优异的物理化学性能，这极大地刺激了二维材料大家族的发展与壮大，在短短十多年的时间内就涌现了一大批其他类石墨烯二维层状材料。已被报道的典型二维材料主要包括：黑磷(BP)、六方氮化硼(h-BN)、石墨相氮化碳(g-C3N4)、以二硫化钼(MoS2)为代表的过渡金属二硫化物(TMDs)[96-99]、以GaSe为代表的Ⅲ-Ⅵ族层状半导体、以GeSe2为代表的Ⅳ-Ⅵ族层状半导体、金属磷硫化合物(MPS3)等；近年来新兴起的二维材料主要有各主族单元素烯材料，如硅烯(Silicene)、锗烯(Germanene)、锑烯(Antimonene)等，以及IV-Ⅴ族二维材料SiP[100-101]、GeP、GeAs、GeAs2等。

随着研究的逐步深入，人们发现明星光环下的二维材料仍存在着各种应用短板，如：石墨烯的“零带隙”特性严重阻碍了其在光电领域的应用；过渡金属二硫化物(TMDs)室温下低的载流子迁移率仍然是目前研究人员迫切希望得到改善的问题；黑磷(BP)作为第五主族二维材料的典型代表，不仅带隙连续可调，而且具有很高的迁移率和明显的面内各向异性，这种面内各向异性使得黑磷具有更加丰富的物性，并且为该类材料的电学、热学和光学等各方面性能的调节提供了一个全新的探索道路。然而，黑磷的稳定性极差，尽管研究人员试图通过各种不同方式改善黑磷的稳定性，但效果仍不理想。

因此目前二维材料的研究方向主要集中在两个方面，其一是提高已有二维材料的性能，主要通过改善晶体本征质量或者通过带隙工程、应力工程、界面工程等后期手段调节材料性能；其二为探索兼顾石墨烯、TMDs、黑磷等各类材料优势的(高的载流子迁移率、带隙可调、良好的稳定性、面内各向异性等)新型二维材料。

理想的材料制备方法就是能够用简单、廉价的操作，安全、高效地制备出高质量、可调控的目标材料。针对二维材料，这里的高质量、可调控包括二维材料的组分、晶相、尺寸、厚度、缺陷等具体要求。根据目标二维材料与原材料的关系，二维材料的制备方法可以分为“自上而下”和“自下而上”两大类。自上而下，常见的方法主要有机械剥离、液相超声剥离、离子插层剥离和选择性刻蚀剥离；自下而上主要有分子束外延法(MBE)、化学气相沉积(CVD)和湿化学合成法等。各种二维材料的制备方法均存在各自的优势与缺点，简单来说，自上而下的制备方法获得的样品质量较高、成本较低，但可控性较差；自下而上的制备方法具有良好的可调控性，但制备的材料缺陷较多、成本偏高。

山大晶体所采用助熔剂法生长了高质量的MoS2、MoSe2、SiP、SiP2等二维晶体[100-103]，如图19所示，并对该法生长的二维材料的性能作了初步研究。图20为助熔剂法生长的MoS2的激光调Q实验装置与测试结果图，采用MoS2纳米片作为饱和吸收体可以在1064 nm处获得激光输出，脉冲脉宽仅为326 ns，远小于采用PLD法制备的MoS2纳米薄膜作为饱和吸收体的激光调Q获得的脉冲脉宽，这说明采用助熔剂法生长的高结晶性的MoS2是影响激光调Q实验结果的重要因素[102]。

图19 山大晶体所采用助熔剂法生长的典型二维晶体照片 Fig.19 The photos of typical two dimensional crystals grown by flux method in institute of crystals materials

图20 助熔剂法生长的MoS2的被动调Q实验装置及测试结果图Fig.20 The setup of Q-switch and experimental result of MoS2 grown by flux method

图21 正交相SiP的光响应各向异性 Fig.21 The anisotropic photoresponse of orthorhombic SiP

除了上面提到的二维材料，最近关于新型IV-Ⅴ族二维材料SiP、GeP、SiP2的研究也引起了人们极大的兴趣。目前关于IV-Ⅴ族二维材料的理论研究有SiP[100-101]、GeP、SiAs[104]、GeAs[105-106]、GeP3[107]、GeAs2[108]等。由于该类材料在结构上存在明显的面内各向异性，并且具有与黑磷和过渡金属二硫化物相似的带隙随层数可调的特点。越来越多的理论与实验研究表明，IV-Ⅴ族二维材料可能是一类兼顾带隙可调、面内各向异性以及良好稳定性的新型二维材料，在光电领域特别是偏振器件方面具有潜在的研究价值。

图21为正交相SiP晶体光响应性质的面内各向异性，从图中可以看出，在同样激发波长和激光强度下，沿晶轴b方向产生的光电流大小明显大于沿晶轴a方向产生的光电流值，二者比值约为3.14，这表明该材料在偏振光探测器件上确实存在应用潜力[101]。

4 单晶光纤

光纤激光器因具有体积小、光束质量高以及维护成本低等特点，成为当前固体激光器研究的热点。以玻璃光纤为增益介质的光纤激光器单模输出可达到10 kW量级，但由于玻璃热导率以及激光损伤阈值较低，高功率输出时非线性效应强，输出功率难以获得进一步的提升并保持高的光束质量。晶体光纤是一种以单晶为基质的一维激光增益介质，保留了光纤结构比表面积大的优点，同时兼具了晶体优异的物理化学性能，被认为是下一代高能激光发展的关键。以YAG晶体光纤为例，相比于传统的玻璃光纤，YAG单晶光纤拥有更高的热导率、更高的熔点以及更低的非线性增益系数，极大的提高了其在复杂环境中的适应能力，同时也会大幅度降低激光器使用过程中的热效应，理论输出极限约为玻璃光纤的50倍以上[109-111]。

图22 (a)微下拉生长炉;(b)激光加热基座炉 Fig.22 (a)Micro-pulling down furnace and laser heated pedestal furnace

图23 山东大学所制备的多种单晶光纤 Fig.23 The crystal fibers grown by Institute of Crystal Materials, Shandong University

目前国际上关于单晶光纤激光器的研究可分为两种思路。第一种是由法国科学家提出的作为传统体块固体激光和光纤激光的中间过渡形式，称之为“过渡型单晶光纤”。其典型直径为500 μm到1 mm，长度为40～60 mm，这种较大芯径的光纤结构使得材料的制备更加简单，晶体光纤的质量得到了更好的保证。同时，该方案泵浦光耦合效率高，以空气作为包层，多模泵浦光耦合入单晶光纤并形成波导，信号光的振荡则依靠两端加腔镜来实现，从而保证输出激光的光束质量，可以通过增大泵浦光功率实现大功率的激光输出[112]。法国国家科学研究院(CNRS)光学研究所实验室的X. Delen研究团队系统地研究了Yb∶YAG和Nd∶YAG单晶光纤在1 μm波段的激光输出，2012年该研究团队采用直径1 mm、1% Yb3+掺杂的Yb∶YAG单晶光纤获得了1030 nm处的连续激光输出，最大输出功率高达251 W，斜效率为53%。这是到目前为止采用单晶光纤获得的最高连续激光输出功率，也是目前为止单晶光纤激光器达到的最高转换效率[113]。

另一种则是直接借鉴传统玻璃光纤激光的概念，以直径小于100 μm的掺杂晶体光纤作为纤芯，通过直接拉制或后处理的方式合成包层结构，最终得到“C4” (crystalline-core/ crystalline-cladding)型柔性可弯曲单晶光纤。此方案有利于实现单模的激光输出，主要应用于高精度的信息传输以及医疗等领域。美国海军实验室、Rutgers大学、Shasta Crystals公司，Onyx Optics公司等在此领域处于领先地位[114]。美国海军实验室通过自主设计的激光加热基座(LHPG)设备成功制备了直径17 μm的超细YAG单晶光纤，是目前报道过的最细单晶光纤。在单晶光纤微纳尺寸加工方面，美国海军实验室于2012年报道了对直径30 μm，长度20 cm以上的YAG单晶光纤的端面加工工艺，其报道的单晶光纤表面加工粗糙度小于3 nm，光学传输损耗小于0.01 dB/cm[115]。

国内晶体光纤方面的研究起步较晚，但发展势头迅猛。浙江大学，山东大学和国防科技大学等高校作为最早开展单晶光纤研究的团队，其在单晶光纤高温传感器、单晶光纤LED光源以及单晶光纤放大器等领域取得了多项研究成果[116-118]。在国家自然科学基金科学仪器基础研究专项基金和晶体材料国家重点实验室的资助下，我们自主设计并研发了国内首台微下拉单晶生长炉，填补国内空白。此外，购置了商品化的激光加热基座炉，实验室目前具备了研制直径从微米到毫米量级的完整的单晶光纤生长平台(图22)。在近十年的摸索过程中已经成功生长出多种高质量的单晶光纤，例如YAG、LuAG、Al2O3、CALGO等(图23)，逐步克服了高温氧化物光纤的生长难点，单晶光纤直径起伏小于2%，外形均匀；单晶光纤传输损耗在0.01 dB/cm左右，处于世界领先水平；Nd∶YAG单晶光纤实现了近10W的连续激光输出，斜效率达到46%，光束质量因子M2=1.08，展现出了优异的光学性能，有望实现应用。

5 微纳米晶体

5.1 有机微纳米晶体

在某些有机光电器件中，需要在衬底或者其它功能层上面集成的、微纳米尺度的有机光电功能材料。在目前的各种有机光电器件中，有机材料的使用形式仍然以无定形或多晶薄膜为主。薄膜制备工艺简单，可以通过真空蒸镀(小分子)或旋涂(聚合物)等方法成膜，并且与传统的半导体制程具有良好的相容性，因而在有机光电器件中被广泛采用。但无论是非晶薄膜还是多晶薄膜，其形貌和热力学状态的不稳定性、大量晶界等结构缺陷，以及受限的载流子迁移率等不利因素限制了有机光电器件的性能和应用范畴[119]。截至目前，除有机电致发光器件(OLED)外，对于迁移率有较高要求的场效应器件、有机光伏器件等方面的应用依然距实用化有较大差距。而与薄膜材料相比，长程有序的晶体材料在实现高迁移率、高稳定性方面具有很大的优势。单晶材料中的杂质、缺陷和晶界等非完美因素比薄膜材料小得多，可以最大限度的发挥材料本身的潜能[120]。另外，晶体独有的光学各向异性和解理面对于构建用于激光输出的谐振腔以及光波导等应用更是必不可少。因此，近年来研究涉及到对光电子传输要求更高的应用，如有机光波导、有机激光器、有机场效应管等，基本更倾向于使用晶体材料。我们相信，基于有机晶体的有机电子学必将成为本学科的重要目标之一。

在近年来的有机电子学研究热潮中，适用于有机光电器件的有机半导体晶体制备科学与工艺也取得了一系列新的进展，主要以溶液法和物理气相沉积(physical vapor transport，PVT)两种工艺为主，可用于生长大尺寸有机单晶的熔体法几乎未有采用。 溶液法因其简单易操作，对材料热稳定性要求低等优势，成为最为广泛采用的微纳有机功能晶体生长方法。溶液法可以利用溶剂挥发(如滴铸法，drop-casting)或者不良溶剂扩散(如溶剂交换法)实现溶液过饱和从而使溶质分子析出组装成为晶体。后期研究者们又开发了一系列基于溶液法的衍生方法，如喷墨打印(inject printing)、浸渍法(dip-coating)、溶液剪切法(solution shearing)等，通过控制溶剂挥发过程中分子析出的方向等因素，可在一定程度上实现对生长晶体的取向和位置的控制[121]。另外，胡文平课题组开发的“溶液外延(solution epitaxy)”利用有机溶液在水表面挥发自组装形成有机晶体的方法，实现了一系列有机半导体二维单晶的制备[122]。溶液法简单易用，但很多电学性能优异的半导体材料，如并五苯、DNTT(dinaphtho[2,3-b∶2',3'-f]thieno[3,2-b]thiophene)等材料在绝大多数溶剂中溶解度极低，并且在溶剂环境中很不稳定，所以无法用溶液法生长。对于此类材料，物理气相传输法成为首选。气相法生长不受溶剂分子的影响，晶体纯度高、质量好，通常可以表现出更好的器件性能，是制备有机晶体电子器件的最佳载体之一。但是PVT方法通常需要抽真空、通惰性载气，制备成本高，控制难度也较高，而且原料利用率极低。因此，发展简单高效的有机光电功能晶体对高性能有机电子器件的实用化进程具有重要的意义。

最近，山大晶体所开发了一种全新的微距升华法原位生长有机晶体。利用原料与衬底之间的超微升华距离，可以在衬底上生长高质量的有机单晶(图24a)。基于此方法生长的红荧烯单晶场效应器件获得了同类结构器件的最高迁移率记录[123]。另外，微距升华法亦可用于生长分子共晶，并实现了对生长共晶形貌的精准调控，获得了一维针状与二维片状晶体(图24b)。新方法无需真空，速度快，适用材料范围广，可应用于各种有机半导体材料、电荷转移复合物体系以及药物共晶的原位生长[124]。

图24 (a)山大晶体所开发的新型微距升华法生长装置、机理示意图及生长晶体照片；(b)微距升华法生长的分子共晶和形貌调控，以及药物共晶 Fig.24 (a) Microspacing in-air sublimation setup and the fluorescence microscopy images of anthrance, perylene, Alq3 and rubrene crystals grown on the substrate. (b) One-dimensional and two-dimensional cocrystals growth of anthracene-TCNB, pyrene-TCNB, and carbamazepine-saccharin by microspacing in-air sublimation

5.2 药物结晶

运用结晶学原理对药物进行晶型、形貌、尺寸调控，发现理化性质最佳的优势晶型，有利于改善药物的溶出速率和生物利用度，提高药物疗效，减小毒副作用，已成为新药研发及药品生产控制的重要内容。国际上早在19世纪90年代，药物监管部门就发布了关于控制固态药物状态的指南，必须要对固体药物状态进行表征[125]。盐酸雷尼替丁(Zantac)晶型Ι专利到期后又发现了目前作为药物使用的晶型Ⅱ[126]，通过申请新专利将其保护延长，使其成为全世界最畅销的药物之一，为企业带来巨大利润。利托那韦上市两年后发现其晶型转变成为一种更加稳定的晶型，新晶型溶解度降低，导致产品撤出市场，损失惨重[127]。目前，我国已经意识到这个问题的重要性和紧迫性，已经将“药物晶型研究及药物晶型质量控制指导原则”加入了2015版《中国药典》中。因此，药物晶型研究将成为药物研发、生产的一项重要基础性工作，将影响我国医药企业的生存和发展，加强药物晶型的研究已经迫在眉睫。

7-乙基-10-羟基喜树碱(7-ethyl-10-hydroxycamptothecin，SN 38)，是用于治疗晚期结肠癌的药物，是商品伊立替康的体内活性代谢物，我们对其晶型进行了研究，由于其分子骨架刚性较大，我们得到了它的两种溶剂化物甲醇溶剂化物和DMF溶剂化物，我们研究了在不同溶剂、不同温度、湿度以及存储时间条件下，7-乙基-10-羟基喜树碱三种晶型之间相互转变的关系，这将对药物研发过程中合成、制剂、包装和存储等工艺的设计提供帮助[128]。在SN38·DMF溶剂化物结晶过程中，发现添加异烟酰胺能够明显改善晶体的质量，并系统地研究了不同过饱和度下异烟酰胺对SN38·DMF溶剂化物结晶诱导时间的影响，并从成核动力学的角度全面分析了添加剂对药物晶型结晶质量的影响，这将对其他药物晶型质量的提高提供新的思路。

伴随结晶(Concomitant Crystallization)是指在同一实验条件下，两种或两种以上晶型会同时结晶出来的现象[129]。伴随结晶现象是药物多晶型研究中常见的一种现象。伴随结晶是一把双刃剑，一方面科学家们可以用较少的时间或精力得到两种或多种晶型，有利于进行晶型研究；另一方面，工业生产中我们期望得到纯相的晶型，这种现象对工业生产不利。我们对吡罗昔康一水合物的溶液介导伴随相变(Solution-mediated concomitant phase transformation，SMCPT)进行了研究，如图25所示，吡罗昔康一水合物在31 ℃的丙酮溶液中会同时转化成两种晶型块状Form Ι和针状Form Ⅱ，我们在溶液中加了0.04 mg/mL 羟丙基纤维素和 1% H2O，使相变结果分别为纯相Form Ι和Form Ⅱ,我们对相应的机理进行了研究，发现羟丙基纤维素分子与Form Ⅱ分子相互作用，从而切断了Form Ⅱ的继续生长，使Form Ⅱ消失，从而得到Form Ι。1% H2O会导致吡罗昔康一水合物相变成Form Ⅱ的相变驱动力远远增大，从而相变成Form Ⅱ[130]。

图25 吡罗昔康一水合物在31 ℃、丙酮中在添加剂(羟丙基纤维素和水)的存在下不同的相变结果及相变机理 Fig.25 The graphic shows that the different transformation outcomes of the PCM monohydrate in the absence and presence of additives (HPC, H2O). A detailed analysis including the driving force of SMPT of the PCM monohydrate and molecular interactions reveals the different mechanisms

晶型的重复性、可控性差是目前药物晶型研究中的最大难点之一。我们在药物晶型的筛查过程中发现，有些晶型只出现过一次却再也不能重复制备出，甚至转晶成更稳定晶型，若是在工业生产中出现这种情况，甚至会导致重大损失和医疗事故[131]。无意识的籽晶是使其晶型“神出鬼没”的重要原因，这种无意识的籽晶痕量存在于实验者的衣服上，实验仪器上，实验室中，甚至实验楼里，只有非常仔细而有耐心的控制实验条件，才能消除这种籽晶对晶型的影响[132]。

6 结 论

最近几年，在SCI论文影响因子导向的影响下，晶体材料研究受到了较大的影响。尽管体块晶体在国防、工业、科研等方面发挥着重要作用，但晶体生长费时费力，写一篇论文要花很长的时间和精力。因此，年轻学生对研究晶体材料的兴趣有所下降。另一方面，晶体研究的范畴却在不断扩大，任何晶体生长都有一个由小到大的过程。研究晶体从成核到生长的过程是一个永无止境的科学领域。本文仅以山大晶体所正在开展的工作为例，介绍了晶体材料研究从体块-二维-一维-零维的研究范畴，从中我们也可以看出晶体材料研究的领域是如此宽广，有无数的基础科学问题和应用领域需要我们去深入探索。晶体材料研究是一个多学科交叉的领域，需要化学、结晶学、物理、材料、光学、半导体、信息、机械、自动控制、生物、药物等等许多领域的知识和合作。我们坚信，对二十世纪“四大发明”做出重大贡献的晶体材料，将为人类的美好未来做出更大贡献！