后循环急性缺血性卒中血管内治疗与静脉溶栓的对照研究

罗岗，黄祎诺，莫大鹏，孙忠良，马宁，高峰，宋立刚，孙瑄，刘恋，霍晓川，王博，贾白雪，李晓青，徐晓彤，缪中荣

急性缺血性卒中具有高致残率及高死亡率的特点，尤其是后循环急性缺血性卒中[1-2]。过去20年间，静脉溶栓（intravenous thrombolysis，IVT）一直是急性缺血性卒中患者恢复血流再灌注的唯一有效治疗措施。然而，对于脑大血管闭塞所致急性缺血性卒中患者，IVT治疗的有效性明显下降，且由于其严格的治疗时间窗与较多的禁忌证，大大限制了IVT在临床治疗中的应用[3-4]。2015年，随着国际上5项关于前循环颅内大血管闭塞致急性缺血性卒中血管内治疗（endovascular treatment，EVT）的前瞻性、多中心、随机对照研究阳性结果的公布，为急性缺血性卒中EVT提供了确凿证据[5-9]。中美卒中治疗指南随之进行了更新。但对于后循环大血管闭塞致急性缺血性卒中EVT治疗的有效性和安全性，5项研究均未提供明确证据。

在后循环大血管闭塞致急性缺血性卒中患者中，由于脑干小的梗死灶会导致灾难性的后果，因此后循环卒中相较于前循环大血管闭塞致急性缺血性卒中患者的临床预后更差[2]。此外，由于后循环的很多分支来源于椎-基底动脉主干，使得深穿支卒中是EVT过程中最常见的并发症之一[10]。因此，对于后循环大血管闭塞致急性缺血性卒中患者是否能从EVT中获益，目前仍不确切。最近，一些小的先驱性研究结果提示，后循环大血管闭塞致急性缺血性卒中患者有从EVT获益的趋势，鉴于这些研究结果及椎-基底动脉闭塞可能导致的致命性临床预后，进行本研究来评估后循环大血管闭塞所致急性缺血性卒中患者行EVT治疗后的临床结局是否优于匹配组行IVT治疗的患者[11-24]。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象及分组 本研究是一项单中心的巢式病例对照研究。研究对象来源于2012年3月-2016年11月在北京天坛医院诊治的后循环急性缺血性卒中患者（筛选流程见图1）：用rt-PA进行IVT的后循环急性缺血性卒中患者，作为IVT组；术前未进行IVT，用Solitaire AB取栓支架（ev3，Irvine，California，USA）进行EVT的后循环急性缺血性卒中患者，作为EVT组。

两组基线资料提取主要包括：年龄、性别、入院NIHSS评分、发病至治疗时间、缺血性卒中亚型及病史（包括高血压病史、糖尿病史、心房颤动病史、卒中病史、吸烟史等）。筛选后以1∶1比例匹配两组患者的年龄、性别、入院NIHSS评分、发病至治疗时间及卒中亚型（TOAST分型）[25]。

图1 患者筛选流程图

入组标准：①年龄≥18岁；②接受IVT患者需用标准剂量rt-PA溶栓：0.9 mg/kg[超过3 h时间窗的患者如需进行IVT，则需行MRI评估，若MRI灌注加权成像与DWI的不匹配区≥20%，同时MRI上后循环急性缺血性卒中预后早期计算机断层评分≥7分（提示良好预后的最佳评分界值），方可进行超时间窗IVT]，接受EVT治疗的患者需在后循环急性缺血性卒中发病12 h内开始治疗[26]；③本次卒中发病前，患者具有独立的神经功能（定义为mRS评分≤1分）；④基线NIHSS评分≥10分（NIHSS评分10分以上与大血管闭塞相关[27]）；⑤接受EVT治疗的患者，治疗前经MRA/CTA/DSA影像证实后循环椎-基底动脉闭塞；⑥接受EVT治疗的患者，机械取栓过程中使用的主要器械为Solitaire AB取栓支架，可附加球囊和（或）支架成形术；⑦经北京天坛医院神经病学科与神经介入科医师评估后，一致认为患者接受IVT或EVT治疗后可从中获益。

排除标准：①患者卒中病因为动脉夹层、动脉炎或Moyamoya病；②治疗前影像学提示患者存在ICH；③血肌酐＞2.0 mg/dL（177 μmol/L）或肾小球滤过率＜30 mL/min；④既往有蛛网膜下腔出血、肿瘤、ICH、颅内动静脉畸形病史；⑤接受EVT治疗的患者，治疗前有大的梗死病灶（定义为中脑/脑桥/任意一侧小脑的梗死面积超过2/3区域）；⑥既往对造影剂、阿司匹林、氯吡格雷或麻醉药物过敏。

本研究启动前已获得北京天坛医院伦理审查委员会批准，且所有患者治疗前均获得患者本人或其法定代理人知情同意。

1.2 血管内治疗 接受EVT治疗的患者术前均行全身麻醉。股动脉穿刺成功后，将6F导引导管置于椎动脉V2段远端。术中静脉持续微量泵入肝素，将活化凝血时间维持在250～300 s。在路图指引下，将Rebar微导管（Covidien，Irvine，California，USA）通过0.014英寸微导丝（Transend；Stryker，Kalamazoo，Michigan，USA）穿过血管闭塞段，随之血管造影证实微导管在靶区域。当取栓支架Solitaire AB通过微导管放置至血管闭塞段后，缓慢释放支架且静待5～7 min，使支架完全释放。血管造影观察闭塞血管是否再通，若造影显示闭塞血管恢复再通（mTICI≥2b/3），则取栓支架与微导管一同回收至导引导管完成取栓过程。第一次取栓后若闭塞血管未能再通或再通不完全，可重复取栓。取栓术后20 min造影，如果发现椎-基底动脉残余狭窄段狭窄程度＞70%且其远端血流再灌注不充分/残余狭窄段再闭塞/残余狭窄段有新鲜血栓形成，则可在残余狭窄段进行支架成形[Apollo球扩支架（MicroPort Medical，Shanghai，China），Wingspan自膨支架（Boston Scientific Corporation，Stryker，USA）或Solitaire AB取栓支架]和（或）球囊成形（Gateway，Boston Scientific Corporation，Natick，Massachusetts，USA）。一旦决定对狭窄段进行血管支架成形，需要通过鼻饲胃管给予术前24 h内未用过抗血小板药物患者负荷量的阿司匹林（300 mg）、氯吡格雷（300 mg）及泮托拉唑。取栓术后残余狭窄如需进行支架成形和（或）球囊成形，成形支架种类的选择主要依据病变特点及血管特征[28-29]。支架成形术后，若支架内有血栓形成且阻碍前向血流，可局部应用替罗非班行动脉溶栓。

1.3 临床结局评价 主要临床结局指标为90 d的mRS评分。良好临床预后定义为取栓术后90 d的mRS评分≤1分；独立神经功能预后定义为取栓术后90 d的mRS评分≤2分[30-31]。

安全性结局包括EVT及IVT后90 d全因死亡率与24 h ICH。ICH的标准主要依据欧洲协作性急性卒中研究（European Cooperative Acute Stroke Study Ⅱ，ECASS Ⅱ）中的定义：①脑实质出血定义为脑实质内有占位效应出血；②症状性脑出血（symptomatic intracranial hemorrhage，SICH）定义为治疗后神经影像学显示任何类型的ICH且患者神经功能NIHSS评分增加≥4分；③全因ICH定义为治疗后影像学显示任何类型的ICH（不考虑神经功能的变化）。患者90 d的随访由本中心实验室有资质的神经病学医师通过电话或门诊实现[32]。

1.4 统计学方法 两组基线变量的比较用单因素分析。连续变量均数（正态分布）或中位数（非正态分布）的组间比较使用t检验或曼惠特尼U检验。分类变量组间比较使用χ2检验或Fisher检验。为了使得两组的基线资料具有可比性，使用倾向性评分以1∶1比例匹配两组之间的年龄、性别、入院NIHSS评分、发病至治疗时间及缺血性卒中亚型5个潜在性混杂变量。利用ROC曲线的C统计量计算模型的拟合优度，匹配用最近邻居法以1∶1比例满足卡钳值≤0.25倾向性评分对数标准差，若溶栓组有多个患者可以与取栓组匹配，则选择其中之一。应用二元Logistic回归比较两组的OR及95%CI，P＜0.05具有统计学意义。使用Stata/MP 14（StataCorp LP，College Station，TX，USA）计算倾向性评分及以1∶1比例匹配两组患者基线信息，其他分析以SPSS 21.0（IBM SPSS，Armonk，NY，USA）版本统计软件进行。

2 结果

2.1 患者基线特征 2012年3月-2016年11月，共纳入北京天坛医院328例后循环大血管闭塞所致急性缺血性卒中患者，其中接受EVT治疗69例，IVT治疗259例。结果显示与IVT组相比，EVT组患者更年轻、男性更多、入院NIHSS评分更高、发病至治疗的时间更长，差异均有统计学意义。各卒中亚型比例在两组也均有统计学意义（所有P＜0.001），两组均以大动脉粥样硬化型为主，其中EVT组占91.3%，IVT组占63.3%（表1）。

经倾向性评分匹配限定变量后，两组各有55例患者匹配成功，匹配后两组患者基线特征相似（表2）。

2.2 有效性结局 在校正潜在性混杂因素后，比较两组主要临床结局（90 d的mRS评分）应用多变量逻辑回归分析。EVT组90 d良好预后（mRS评分≤1分）及神经功能独立（mRS评分≤2分）均低于IVT组，但差异均无统计学意义（表3）。

匹配后两组90 d的主要临床结局评分分布没有偏移。匹配后EVT组90 d mRS评分≤1分比例及mRS评分≤2分比例均低于IVT组，差异均无统计学意义（表4）。

2.3 安全性结局 在校正潜在性混杂因素后，EVT组90 d全因死亡率高于IVT组，差异无统计学意义（24.6% vs 18.0%；校正OR 0.811；95%CI 0.358～1.837；P=0.616）（表3）。匹配后两组90 d全因死亡率比较，EVT组较IVT组虽有增加死亡趋势（23.6% vs 20.0%；OR 1.238；95%CI 0.500～3.068；P=0.645），但差异无统计学意义。

表1 EVT组与IVT组所有患者的基线特征

表2 匹配后EVT组与IVT组患者的基线特征

治疗期间ICH风险比较，24 h SICH、脑实质出血及所有类型ICH，EVT组均高于IVT组，但差异均无统计学意义（表3）。匹配后，EVT组的24 h SICH及所有类型ICH均高于IVT组，但差异无统计学意义；两组脑实质出血比例相同（表4）。

以上结果提示，治疗期间ICH风险及90 d全因死亡风险，EVT组虽有高于IVT组的趋势，但差异无统计学意义，两种治疗方式安全性结局相似。

3 讨论

目前对于后循环大血管闭塞致急性缺血性卒中患者，支架取栓与单纯IVT的临床结局尚没有相关报道。本研究同时纳入了后循环大血管闭塞致急性缺血性卒中接受EVT治疗与单纯IVT治疗的患者，以比较两种治疗方式的临床疗效及安全性。研究结果提示对发病12 h之内的后循环急性缺血性卒中患者，使用Solitaire AB支架取栓较单纯IVT，并不能进一步改善患者的临床结局。后循环大血管闭塞所致急性缺血性卒中行EVT和IVT治疗临床结局并无明显差异，分析其原因，可能主要有以下几个方面：首先，既往研究提示除了血管再通因素外，很多因素（如侧支循环、血栓部位及长度）可影响后循环大血管闭塞所致急性缺血性卒中患者的临床结局[33-34]。其次，颅内动脉粥样硬化性疾病（intracranial atherosclerotic disease，IAD）是缺血性卒中的主要病因，尤其在中国人群中，而且IAD相关的血管闭塞在后循环发生比例高于前循环。本研究中，接受EVT治疗的患者在原位狭窄基础上的血管闭塞患者比例为91.3%（n=63），匹配组为89.1%（n=49），与既往研究报道的比例基本一致[35-36]。最近，Y.W.Kim与他的团队[37]研究报道接受EVT治疗的后循环大血管闭塞致急性缺血性卒中患者，IAD引起的血管闭塞与差的临床结局具有相关性。Nicola Gilberti等[34]的研究也发现，接受EVT治疗的后循环大血管闭塞所致急性缺血性卒中患者，心源性栓塞致血管闭塞患者与好的临床结局具有相关性。这些研究提示，一些后循环大血管闭塞所致急性缺血性卒中患者可能不适合实施支架取栓的EVT。再次，虽然EVT组与IVT组发病至开始治疗的时间差异无统计学意义，但是EVT组的发病至开始治疗时间要长于IVT组，这种延长的时间可能会增加支架取栓将血栓取出的难度，而且关于EVT的荟萃分析也显示开始治疗的时间越早，患者的临床预后越好[38]。此外，既往所有报道的后循环大血管闭塞所致急性缺血性卒中EVT治疗的研究中，仅Tommy Anderson与其团队[13]研究结果显示90 d mRS评分≤2分的比例为57%，其他研究的该比例均波动在30%左右[11-12，14-24]。Anderson研究区别于其他研究不同之处是其实施EVT过程中，使用了多种类型的机械装置和血管再通策略，提示不同发病机制的后循环大血管闭塞所致急性缺血性卒中患者可能从不同类型的机械装置和血管再通策略中获益。

表3 EVT组与IVT组所有患者的临床结局

表4 匹配后EVT组与IVT组患者的临床结局

安全性结局方面（24 h任何ICH及90 d全因死亡率），EVT组均稍逊于IVT组，但差异均无统计学意义。本研究EVT组患者90 d全因死亡率为24.6%，匹配后为23.6%；24 h SICH为5.8%，匹配后为7.3%。既往研究报道接受EVT治疗的后循环大血管闭塞致急性缺血性卒中患者90 d死亡率波动于21%～33%，发生SICH比例约为16.1%[11-13，17-24]。这些结果与本研究结果相似。此外，接受EVT治疗的后循环大血管闭塞致急性缺血性卒中患者90 d全因死亡率与24 h所有类型ICH比例均高于前循环大血管闭塞所致急性缺血性卒中行EVT后的比例[39]。这可能由于后循环本身的解剖特点所致，后循环的血管壁较前循环薄，且发出许多供应脑干及基底节的分支[40]。同时，本研究中多数患者的病因为大动脉粥样硬化型。P.Mordasini等[23]研究发现对于IAD致急性基底动脉闭塞患者使用支架取栓装置实施EVT相对困难，同时该类患者第一次取栓后，通常需要再次或多次取栓及额外的球囊或支架成形，导致EVT时间延长而增加了ICH风险及新的脑梗死病灶或旧的脑梗死面积扩大。而且额外的血管成形，由于可引起从主干血管发出小的深穿支血管扭曲及支架成形常并发的“雪犁效应”，亦可增加ICH及新的脑梗死病灶或旧的脑梗死面积扩大风险[41]。另外，EVT过程会造成局部血管内皮损伤而激活该处的血小板聚集形成血栓，形成的血栓导致分支开口狭窄引发迟发性脑梗死[39，41-42]。

本研究是第一次比较后循环大血管闭塞所致急性缺血性卒中患者行EVT与IVT治疗临床结局的报道，结果提示对于后循环大血管闭塞所致急性缺血性卒中患者，应用支架取栓的EVT治疗相比IVT治疗，并不能使患者额外获益。但这不会阻碍EVT治疗在后循环大血管闭塞致急性缺血性卒中患者中的进一步研究，因为一些研究提示心源性栓塞与栓塞导致的后循环大血管闭塞致急性缺血性卒中患者实施EVT治疗后有好的临床结局，提示不同亚型的后循环卒中可能会从EVT治疗中获得更好的临床获益[34，39]。

本研究具有一定的局限性。首先，本研究为非随机对照试验，研究过程中不可能排除所有潜在性的混杂因素，因此研究结果可能会存在偏倚。其次，虽然本研究在中国较大的卒中中心实施，但单中心的技术水平与不同人种的病因差异，导致本研究在外推性方面存在不足。再次，IVT用于急性缺血性卒中的治疗已有20余年的历史，而EVT被指南推荐用于前循环大血管闭塞致急性缺血性卒中仅有2年多时间，与IVT治疗相比，EVT患者的筛选仍存在很多争议，尤其是在后循环急性缺血性卒中方面，因此患者的筛选也可能会影响本研究的结果。总之，对于后循环大血管闭塞致急性缺血性卒中EVT与IVT治疗临床结局的比较，还需要大型前瞻性多中心临床试验进一步证实。

【点睛】对于后循环大血管闭塞所致急性缺血性卒中患者，行支架取栓治疗可能不优于静脉溶栓治疗。