丁苯酞对轻度血管性认知障碍患者执行功能的影响

柏燕燕，孔玉，周国庆，陆强斌，朱祖福

轻度血管性认知障碍（mild vascular cognitive impairment，MVCI）是尚未达到痴呆并且随着年龄增长趋向发展为痴呆的认知功能下降状态，其病因多为皮层下小血管病变。MVCI涉及所有认知领域，但以执行功能受损最为明显[1-2]。目前研究认为，丁苯酞可以通过多靶点作用阻断脑缺血后的脑损伤环节[3]。本研究利用神经心理学量表，评估口服丁苯酞对MVCI患者执行功能的影响。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象 选择2017年9月-2018年3月在江阴市人民医院门诊和住院患者中诊断为MVCI者。入组标准：①55～70岁，汉族；②主诉存在记忆或其他认知领域障碍至少3个月；③临床痴呆评定量表（clinical dementia rating，CDR）总分≤0.5；④MMSE评分≥20分（小学水平），或≥24分（初中水平及以上）；⑤哈金斯基缺血量表（Hachinski inchemic score，HIS）≥7分；⑥进行了头颅MRI检测且满足以下条件：a：至少存在幕上3处以上直径3～20 mm的小梗塞灶，无论有无脑白质病变；或者有或无小梗塞病灶，但需有中度到重度的脑白质病变（根据Fazekas分级评分≥2分）；或者存在一个或多个关键部位如内囊、苍白球、丘脑部位小梗塞灶。b：没有皮层或分水岭脑梗死、ICH、脑水肿或者由于其他疾病如多发性硬化等引起的脑白质病变。c：没有海马或嗅觉皮质萎缩[4]。

排除标准：严重失语；任何原因导致不能完成检测的患者；老年抑郁量表（the geriatric depression scale，GDS）＞11分；精神分裂症患者；最近3个月内有急性脑血管事件患者；遗传或免疫性疾病；有明显的消化系统、泌尿道系统、内分泌系统、心血管系统的患者；肿瘤患者；酒精成瘾或戒断患者；使用抗焦虑、安眠药及镇静药、促智药等患者。

1.2 方法 将受试者随机分为观察组及对照组。两组均给予常规基础治疗，如抗血小板聚集、调整血压、血糖、血脂等。观察组在常规治疗基础上给予丁苯酞（石药集团恩必普药业有限公司，批准文号H20050299）200 mg，每日3次，于餐前服用，持续3个月。对照组在常规治疗基础上，给以维生素E（浙江医药股份有限公司，批准文号H33020187）100 mg，每日3次，持续3个月。

入组时，所有受试者均进行神经心理量表测定，包括MMSE、GDS、日常生活能力（activity of daily living，ADL）、HIS、连线A测试、连线B测试、言语流畅性测验（verbal fluency test，VFT）、数字广度顺背倒背测试和画钟检测。3个月后，再次进行连线A和连线B测试、VFT、数字广度顺背倒背测试和画钟检测。

比较两组治疗前年龄、性别、血管危险因素（高血压、糖尿病、脂代谢紊乱）等基线数据，比较两组基线MMSE、CDR、ADL、连线A和连线B测试、数字广度顺背倒背、VFT、画钟测验量表评分差异；比较两组治疗3个月后的连线A和连线B测试、VFT、数字广度顺背倒背测试和画钟检测评分差异。

1.3 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件进行数据处理及统计分析。计量资料符合正态分布，以表示，组间比较采用t检验，计数资料以例数和百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料和基线认知功能情况 研究期间共纳入MVCI患者48例，其中男23例，女25例，平均年龄（67.4±8.94）岁。所有患者均接受了阿司匹林抗血小板治疗。观察组和对照组各24例，两组患者年龄、性别分布、既往高血压病史、糖尿病史及脂代谢紊乱病史的差异无统计学意义。观察组和对照组患者治疗前MMSE、CDR、ADL量表评分差异无统计学意义，连线A和连线B测试、VFT、数字广度顺背倒背测试、画钟测验评分差异无统计学意义（表1）。

2.2 治疗后两组执行功能比较 治疗3个月后，观察组和对照组连线A测试和连线B测试得分均低于本组治疗前，差异有统计学意义；VFT和数字广度顺背倒背测试得分高于本组治疗前，差异均有统计学意义。治疗后，观察组连线A和连线B测试评分低于对照组，差异有统计学意义；VFT和数字广度顺背倒背测试评分高于对照组，差异有统计学意义；两组治疗前后画钟测试组内和组间比较，差异均无统计学意义（表2）。

3 讨论

研究表明，中国65岁以上老年人MVCI的患病率为8.7%，显著多于痴呆型VCI患者[5]。皮层下血管缺血性疾病主要表现为执行功能和注意力受损，且执行功能障碍先于活动能力减退，因此执行功能障碍是VCI最显著的特点[6-7]。

目前研究认为，执行功能主要与额叶背外侧面、额叶前部、前扣带回、额叶-皮层下环路等相关[8]。神经功能影像研究显示，连线测试能力主要与双侧前额叶内侧和前扣带回相关[9]。言语流畅性尤其语音流畅性则更多地依赖额叶结构，产词的明显减少更精准地反映了执行功能的障碍[10]。倒背数字主要测验被试者对语言材料的保持功能，同时也体现执行控制功能。双侧额叶背外侧的激活可能与语言材料的执行控制有关[11]。画钟测验的结果与额叶-皮质下环路的破坏程度有关。

本试验选取MVCI的患者，利用与执行功能有关的量表，观察口服丁苯酞与维生素E对照组之间的执行功能的差异，结果显示，治疗后两组连线A测试、连线B测试、VFT、数字广度倒背测试均有改善，丁苯酞治疗组上述量表评测的改善较观察组更明显；治疗后，两组画钟测试无明显差异。曾有报道表明画钟测试对MVCI测定的敏感性低，这可能是本研究中画钟测试呈阴性的原因之一[12-13]。

MVCI执行功能下降的原因可能是由于皮质下病变破坏了与执行功能相关的额叶-皮层下环路。由前额叶所协调的执行功能尤其容易受到缺血性疾病的影响，从而造成执行功能下降。丁苯酞已被证实有抗血小板聚集，减轻大脑中动脉闭塞大鼠的氧化损伤和线粒体功能障碍，改善局灶性微循环等作用[14-15]。除此之外，在脑灌注不足大鼠模型中，研究者发现丁苯酞可以升高与学习和记忆有关的神经递质，如N-甲基-D-天冬氨酸受体亚单位、海马突触粘连蛋白及乙酰胆碱等的水平，提示丁苯酞可以通过对神经递质的影响来改善实验动物的认知功能[16]。

表1 治疗前两组认知功能和执行功能比较

表2 治疗后两组执行功能比较

本研究样本量较小，未进行针对患者认知功能的长期随访及MVCI发展为VCI的数据分析。在下一步的研究中，课题组会进行更大规模，更长期的随访，结合神经功能影像及生化指标的测定，来进一步研究丁苯酞对MVCI患者的长期影响，并对其安全性进行研究。

【点睛】本研究是一项小样本的病例对照研究，证明丁苯酞口服90 d可改善轻度血管性认知障碍患者的执行功能。